Мобильные генетические элементы не дают клеткам слепышей превращаться в злокачественные; но у других видов сокращают продолжительность жизни.
Некоторым животным дана необычайно долгая жизнь — ближайшие их родственники давно бы умерли, а эти живут и живут. К числу таких долгожителей относятся слепыши — небольшие подземные грызуны, которые живут до двадцати лет. Другие грызуны такого же размера живут в десять раз меньше. Во многом своим долгожительством слепыши обязаны тому, что у них не бывает онкологических заболеваний. Главное свойство злокачественных клеток — это быстрое и бесконтрольное деление, но когда у слепышей появляются такие клетки, они мгновенно гибнут. Погибать их заставляет иммунный сигнальный белок бета-интерферон (IFN-β), но до сих пор было неясно, что запускает интерфероновый сигнал в клетках, которые начали превращаться в злокачественные.
Малый слепыш
Сотрудники Рочестерского университета пишут в Nature Immunology, что противораковый механизм у слепышей запускают особые последовательности в ДНК под названием ретротранспозоны. Все транспозоны (или мобильные генетические элементы) могут более или менее самостоятельно копировать себя из одного места ДНК в другое, поэтому их часто называют прыгающими генами. Механизм прыжков отличается у транспозонов разного типа (например, ретротранспозоны копируют себя посредством промежуточной копии в виде молекулы РНК), но, так или иначе, для клетки они достаточно опасны: прыгающий ген способен вызывать тяжёлые мутации, нарушить работу какого-нибудь полезного гена или вообще его отключить. Поэтому клетки стараются подавить активность транспозонов. Подавляют они их, покрывая ДНК транспозонов метильными метками. Это один из способов так называемой эпигенетической регуляции: ферменты, которые покрывают ДНК метильными группами или снимают их, надолго меняют активность генов. Метилированные ретротранспозоны надолго засыпают и не мешают клетке жить.
Но с возрастом механизм эпигенетической регуляции начинает барахлить. И, кстати говоря, в этом видят одну из причин злокачественного перерождения клеток: онкологические заболевания, которые возникают у пожилых людей, случаются в том числе и потому, что с онкогенов слетают эпигенетические замки. Однако они слетают не только с тех генов, которые подталкивают клетку к злокачественному перерождению, но и с ретротранспозонов.
Исследователи выяснили, что в клетках слепышей, которые начали очень быстро делиться, падает активность ДНК-метилтрансферазы, одного из ферментов, которые навешивают на ДНК метильные группы. Одновременно в предраковых клетках слепышей повышается активность ретротранспозонов — и одновременно же повышается активность бета-интерферона, который подталкивает клетку к гибели.
Ретротраспозоны по поведению схожи с ретровирусами (самый известных из них — ВИЧ), которые умеют встраиваться в клеточную ДНК. Препараты, которые подавляют активность ретровирусов, срабатывают и против ретротраспозонов, и когда такими препаратами обрабатывали клетки слепышей, то они не гибли, а продолжали делиться. Вместе с тем, если у слепышей отключали сигнальный путь, связанный с бета-интерфероном, то у них начинали появляться раковые опухоли. Бета-интерферон входит в систему врождённого иммунитета, и, вероятно, ретротраспозоны воспринимаются внутриклеточной иммунной защитой как вирусная атака — заражённая клетка должна умереть. Только в этом случае погибает быстро делящаяся предраковая клетка, в которой из-за возрастного сбоя в эпигенетических замках проснулись псевдовирусы — прыгающие гены.
Важно, что такой же механизм можно активировать и в клетках человека. Подавив работу ДНК-метилтрансферазы или простимулировав ретротраспозоны, можно затормозить рост раковых клеток. Естественным образом этот механизм у нас не работает, но тут есть над чем подумать тем, кто разрабатывает новые методы лечение онкозаболеваний.
В другом исследовании учёные установили, что естественное появление близкородственных видов, которые демонстрируют резкие различия в продолжительности жизни и заболеваемости раком, повысило интерес к поиску конкретных адаптаций и геномных характеристик, лежащих в основе эволюции долгой продолжительности жизни. Исследования мобильных элементов (МE) все больше и больше связывают их со старением и развитием рака. В этом исследовании мы сравнили содержание и динамику МE в геномах четырех видов грызунов и шести видов рукокрылых, которые демонстрируют очень разную продолжительность жизни и восприимчивость к раку, включая долгоживущего и невосприимчивого к раку голого землекопа, долгоживущего летучие мыши-плодовые и короткоживущие летучие мыши. Анализируя паттерны недавнего накопления МЕ (МЕ, которые потенциально активны в настоящее время) в высококачественных геномных сборках, мы обнаружили, что общие геномные характеристики между долгоживущими видами, устойчивыми к раку, являются сильным подавлением или отрицательным отбором против накопления ретротранспозонов, не относящихся к LTR. Все короткоживущие виды действительно показали недавнее накопление этих МЕ. Не-LTR ретротранспозоны часто принимают участие в иммунном ответе хозяина против вирусных инфекций, но их нарушение регуляции может приводить к явлениям «стерильного воспаления» и «воспаления». Таким образом, было сделано предполажение, что неконтролируемая активность ретротранспозонов, не связанных с LTR, является важным фактором, объясняющим эволюцию более короткой продолжительности жизни как у грызунов, так и у видов рукокрылых и, возможно, у всех млекопитающих.
Источник: Наука и жизнь
