Проанализировав приобретенный иммунитет слепышей, — выдающихся долгожителей среди грызунов — российские ученые обнаружили, что для этих животных характерна короткая иммунная память. С возрастом у них не происходит накопления больших популяций долгоживущих клеток памяти; это позволяет сохранить разнообразие наивных Т-клеток и избежать старческих аутоиммунных заболеваний. Работа опубликована в журнале Nature Aging.
Чем дольше и ярче память иммунитета, тем по идее крепче защита. Но в далекой перспективе крепкая иммунная память не всегда выгодна: черезмерный или неправильно направленный иммунный ответ может привести к аллергии или аутоиммунным заболеваниям. Ученые считают, что старческие болезни во многом и есть результат накопления таких неправильных решений.
В природе есть примеры видов-долгожителей и понимание того, как именно работает их приобретенный иммунитет могло бы много дать науке о старении. Самые известные примеры среди грызунов — голые землекопы и слепыши. Они живут по 30 и 20 лет соответственно, что примерно в десять раз превышает срок, отмеренный их ближайшим родственникам — крысам и мышам. У них реже находят старческие болезни и рак, а шансы умереть у этих грызунов не растут с возрастом. Несмотря на сходство, слепыши и землекопы не связаны близким родством и приобрели свои уникальные черты независимо.
Чтобы понять, с чем связаны долгожительство этих животных команда ученых из Института биоорганической химии РАН под руководством Дмитрия Чудакова проанализировала приобретенный иммунитет слепышей (Spalax galili) разных возрастов и сравнила его c иммунитетом мышей и людей. Данные об иммунитете получают секвенируя репертуары Т- и В- клеточных рецепторов, — наборы их вариабельных участков которые непосредственно узнают антигены. Восстановить историю болезней по ним нельзя, но можно оценить количество клеток уже занятых под память о предыдущих недугах и разнообразие наивных клеток, которые еще не встретили своего патогена.
Непосредственно в этом исследовании ученые отсеквенировали репертуары Т- и В- клеточных рецепторов, полученных из селезенки слепышей (n=17) и мышей (n=19) четырех возрастных групп: новорожденных, молодых, взрослых и старых. Эти данные были также дополнены репертуарами людей самых разных возрастов из разных источников.
Разнообразие репертуаров T-клеточных рецепторов у слепышей, мышей и людей в зависимости от возраста. На верхнем рисунке показана динамика общего числа уникальных клонотипов, а на нижнем приведены оценки по индексу разнообразия (чем выше значения, тем больше разнообразие)
Как и в других статьях, в этом эксперименте разнообразие T-клеточных репертуаров у людей и мышей было максимально в детстве, а затем снижалось на протяжении оставшейся жизни. Это связано с тем, что, во-первых, тимус — источник новых Т-клеток — перестает функционировать с возрастом, а во-вторых, часть наивных клеток вытесняется размножившимися после встречи с тем или иным патогеном «клонами». У слепышей же, как выяснили ученые, разнообразие Т-клеточных рецепторов изначально слегка ниже, но оно стабильно сохраняется на протяжении жизни. Они проверили тимус этих животных: с возрастом его размер уменьшается в три с половиной раза и его деградация сопоставима по масштабу с той, что происходит у людей и мышей. Это значит, что разнообразие рецепторов обусловлено в первую очередь сохранением имеющихся вариантов, а не созреванием новых клеток в тимусе. Это возможно в том случае, когда у иммунного ответа короткая память: тогда не формируется крупных долгоживущих клонов.
Это предположение подтверждает и анализ экспрессии генов слепышей. Оказалось, что во всех возрастах ключевые гены, определяющие функциональную дифференциацию Т-клеток после встречи с патогеном (например Foxp3) работают менее активно чем в мышах. Активность ряда таких генов (например Eomes), которая у людей и мышей с возрастом растет у слепышей остается неизменной.
Анализ экспрессии цитокинов — основных молекул для передачи сигналов в иммунной системе — также подтверждает модель, в которой иммунная система слепышей имеет слабую тенденцию к формированию крупных долгоживущих популяций дифференцированных Т-клеток, в том числе цитотоксических. Цитокины, транслирующие сигналы дифференцировки клеток и созревания ( например IL-2, IL-4) оказались активны в мышах отдельных возрастов, но практически не активны у всех слепышей. В то же время цитокин IL-7, поддерживающий гомеостаз Т-клеток и способный стимулировать их к делению без превращения в клетки памяти оказался активнее у слепышей, чем у мышей.
Дифференциальная экспрессия основных цитокинов у слепышей и мышей в зависимости от возраста. Видно, что многие связанные с
Аналогичные результаты были получены и для репертуаров В-клеточных рецепторов. Для репертуаров мышей и людей характерны возрастные изменения: меняется соотношение IgM, IgG и IgA, а также растет уровень соматических гипермутаций, происходящих после распознавания клеткой патогена. У слепышей уровень гипермутаций и соотношение антител меняется только в юности, а на протяжении оставшейся жизни остается практически неизменным.
Вместе эти данные говорят о том, что у иммунитета слепышей короткая память. Она позволяет им обойтись без старческих аутоиммунных болезней и до конца жизни сохранять богатый арсенал наивных Т-клеток, восприимчивых к новым патогенам.
Источник: N+1
