Американские биологи предложили модель того, как организм некоторых пациентов удерживает под контролем ВИЧ-инфекцию. Изучив клетки нескольких десятков ВИЧ-инфицированных людей, у которых концентрации вируса в крови крайне малы, исследователи заметили, что вирус у них встроен в неактивные части генома. Судя по всему, это результат работы иммунной системы, которая уничтожила все остальные зараженные вирусом клетки. В некоторых случаях этот отбор приводит к тому, что клеток с потенциально активным вирусом в организме вообще не остается. В таком случае можно считать, что организм избавился от ВИЧ естественным путем: авторы работы предполагают, что именно это произошло с одной из их испытуемых. Статья опубликована в журнале Nature.
От вируса иммунодефицита человека еще никому не удалось избавиться самостоятельно. ВИЧ-инфицированные люди, которые принимают противовирусные препараты, вынуждены делать это постоянно — как только действие лекарства заканчивается, вирус отвоевывает свои позиции. Тем не менее, около 0,5 процента ВИЧ-инфицированных способны обходиться без таблеток: их организм не способен изгнать вирус окончательно, но поддерживает концентрацию вирусных частиц на таком низком уровне, что не каждая тест-система их находит.
Таких людей называют «элитными контроллерами» или «нонпрогрессорами» (хотя некоторые исследователи указывают, что «нонпрогрессоры» — более широкое понятие и включает в себя несколько разновидностей ВИЧ-инфицированных, среди которых «элитные контроллеры» наиболее успешно сдерживают инфекцию). Как именно им удается не давать вирусу размножаться, до сих пор не вполне понятно. Одни исследователи полагают, что «элитным контроллерам» повезло с крепким иммунитетом, другие считают, что их система презентации антигена лучше связывается с белками вируса и поэтому иммунитет быстрее его замечает.
Но так или иначе, небольшое количество ВИЧ в организме «нонпрогрессоров» сохраняется во встроенном в геном виде. Такие вставки, которые могут копировать себя с образованием новых вирусов, называют провирусными резервуарами. Группа ученых под руководством Сюй Юй из Института Рэйгона в США сравнила, как устроены эти резервуары у 64 «элитных контроллеров» и 41 ВИЧ-инфицированного пациента, принимающего антиретровирусную терапию.
Как и следовало ожидать, общее число вирусных вставок в геномах клеток костного мозга у «контроллеров» оказалось на порядок ниже, чем у обычных пациентов. В то же время, процент «целых», нетронутых вставок, без мутаций и поломок, у «контроллеров» оказался выше почти в три раза. А у четверых «контроллеров» 100 процентов вставок в геноме оказались нетронутыми.
Кроме того, филогенетический анализ выявил в геномах «элитных контроллеров» большие кластеры одинаковых провирусных последовательностей. Это означает, что, скорее всего, клетки, несущие в себе провирус, — потомки одной-единственной клетки, а не результат независимых встраиваний. В противном случае последовательности провирусов были бы более разнообразны.
Затем исследователи проверили, в каких именно областях генома находятся вставки ВИЧ в клетках «элитных контроллеров». Оказалось, что среди них много внегенных и псевдогенных областей (45 процентов по сравнению с 18 процентами у обычных пациентов). Эти вставки находились в среднем дальше от транскрипционно активных участков, чем в случае обычных пациентов. Кроме того, на них чаще находили гистоны с репрессивными эпигенетическими маркерами — метильными группами, которые способствуют скручиванию ДНК и тормозят транскрипцию.
Тем не менее, когда авторы работы взяли у «элитных контроллеров» здоровые клетки и заразили их ВИЧ in vitro, они увидели совсем другую картину. Вирусные геномы встроились в ДНК клеток хаотически, и лишь доли процента от всех вставок пришлись на некодирующие участки хромосом. На основании этого наблюдения исследователи заключили, что дело не в особенностях генома «контроллеров», а в отборе, который проходят зараженные вирусом клетки. Под давлением иммунной системы «элитных контроллеров» выживают только те клетки, в которых провирус незаметен, то есть встроился в неактивную часть генома. И только эти клетки получают возможность размножиться и сформировать вирус-содержащий клон.
В некоторых случаях иммунный отбор приводит к тому, что вирус практически исчезает из организма. У двух испытуемых-«контроллеров» исследователи не смогли с первой попытки обнаружить нетронутые провирусы в геноме. Собрав больше клеток для анализа, у одного пациента они все же нашли один-единственный нетронутый провирус и 21 дефектный. У другого же пациента (это женщина, которая прожила с инфекцией более 25 лет) удалось обнаружить 19 дефектных, не способных к размножению, провирусов, но ни одного целого. До сих пор такую картину наблюдали только у «берлинского пациента» — первого (и до недавнего времени единственного) человека, которому удалось вылечиться от ВИЧ-инфекции. Возможно, пациентка-«контроллер» станет первым человеком, который справился с вирусом без таблеток, однако, по словам авторов статьи, им пока не хватает данных, чтобы сделать окончательный вывод.
В 2019 году мы рассказывали о еще двух пациентах, лондонском и дюссельдорфском, которые предположительно избавились от ВИЧ после пересадки костного мозга. В 2020 году появились сведения о первом человеке, которому удалось добиться такого результата с помощью медикаментозной терапии, однако прошло еще слишком мало времени, чтобы утверждать это наверняка.
Источник: N+1
