Весь мир с нетерпением ждет конца «нерабочих дней», периода социального дистанцирования или «локдауна» — в зависимости от того как в конкретной стране называют противовирусные меры. Однако Марк Липсич, профессор кафедры эпидемиологии Гарвардского университета, предупреждает — распространение болезни не остановится до тех пор, пока в популяции будет достаточно уязвимых перед коронавирусом людей. Проще говоря, эпидемия не прекратится, пока большая часть из нас не переболеет — или пока не появится вакцина от коронавируса. Но почему же вакцины до сих пор нет? Давайте разбираться.  

На 30 апреля 2020 года сотрудникам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) известно о 102 кандидатах в анти-коронавирусные вакцины — причем 8 вакцин уже проходят клинические испытания на здоровых людях. Однако реальное число вакцин-кандидатов может быть больше: в список ВОЗ попали далеко не все компании, которые пытаются создать «волшебную пилюлю» против COVID-19.

Принцип действия уже существующих и еще только разрабатываемых вакцин основывается на нескольких способах вызвать в организме иммунный ответ , причем у каждого способа есть свои преимущества и недостатки. Предсказать, какой тип вакцин сработает лучше, до начала клинических испытаний на людях невозможно — так что фармацевтическим компаниям приходится действовать практически вслепую, пробуя разные способы. Но, может быть, это и к лучшему: если вакцины одного типа окажутся неэффективными или небезопасными, всегда есть шанс, что вакцины другого типа сработают лучше.

ГЛАВА 1

Вирусные вакцины

Вакцины на основе ослабленного вируса

Что это? Вакцина, в состав которой входит очень сильно ослабленный (иначе говоря, аттенуированный) в лаборатории вирус SARS-CoV-2. Вакцины такого типа известны с 1950-х годов: принцип лежит в основе прививок против кори, эпидемического паротита, краснухи (MMR) и ветряной оспы.

Каков механизм действия? Для создания вакцины сотрудники лаборатории используют вирус, которым последовательно заражают лабораторных животных. Дело в том, что вирусы приспосабливаются к тому хозяину, в чьем организме оказались. Если насильно «переселить» человеческий вирус в клеточную культуру животных, вирус начнет мутировать. Таким образом, после каждого цикла заражения вирус будет все лучше приспосабливаться к новому хозяину — и одновременно становиться все менее опасным для человека. При этом мутировавший «под животное» вирус остается все еще достаточно похожим на исходный «человеческий», чтобы вызвать у привитого человека полноценный иммунный ответ. Если привитый человек заразится исходным «диким» вирусом, его иммунная система уже будет готова к встрече, и быстро справится с болезнью.

Что хорошего в этой вакцине? Иммунитет от такой прививки держится дольше всего. В случае COVID-19 это особенно важно, потому что к коронавирусным инфекциям не всегда формируется стойкий иммунитет.

В чем проблема с вакциной? Мы очень мало знаем о том, как мутируют вирусы, так что процесс создания «живой» вакцины во многом непредсказуем. Всегда есть шанс, что ослабленный вирус «вернет себе силу» и снова «научится» вызывать болезнь. Чтобы этого не произошло, приходится очень тщательно исследовать вирусы и организовывать скрупулезные клинические испытания полученной вакцины, которые займут несколько лет. Если удастся создать «живую» вакцину, у нее будет много преимуществ — но такой препарат появится еще нескоро.

Кто занимается вакциной, и на каком она этапе? О начале разработки вакцины на основе ослабленного вируса американская компания Codagenix (разработка ведется совместно с Индийским институтом сывороток) объявила 13 февраля 2020 года. По данным ВОЗ, на 30 апреля 2020 года вакцина находится на фазе доклинических испытаний — то есть ее либо еще не создали, либо испытывают на лабораторных животных.

Инактивированные вакцины

Что это? Вакцина, в состав которой входят инактивированные — то есть не способные заражать клетки — вирусы. Это тоже старый и проверенный тип вакцин: принцип лежит в основе прививок от полиомиелита и коклюша.

Каков механизм действия? Чтобы создать вакцину, вирусы инактивируют — нагревают, обрабатывают ионизирующим излучением или дезинфектантами. Хотя белки «убитых» вирусов изменяют форму (то есть денатурируют), их химический состав остается прежним — а сами вирусные частицы отчасти сохраняют первоначальную форму. «Мертвые» вирусы тоже могут вызывать иммунный ответ.

Правда, у таких вакцин есть два недостатка. Во-первых, такие вакцины обычно вызывают слишком слабый иммунный ответ, так что приходится применять вещества-«усилители иммунной реакции» — адъюванты Задача адъювантов — помочь иммунным клеткам (В-лимфоцитам) выработать больше защитных белков-антител.

В качестве универсального адъюванта в большинстве вакцин используют соли алюминия — однако вакцины с алюминием не помогают предотвращать вирусную инфекцию. Методом проб и ошибок ученые убедились, что противовирусные вакцины способны усиливать адьюванты-виросомы. Это «чучела вирусов» в виде липидных наночастиц — микроскопических капелек жиров-фосфолипидов, на поверхность которых «прицеплен» вирусный белок-антиген. Иммунные клетки принимают «чучела» за настоящие вирусы и реагируют на них более энергично, чем просто на вирусные белки-антигены.

Во-вторых, в конце концов антигены — «учебный материал» для иммунной системы — у организма заканчиваются, так что полученный иммунитет не такой стойкий, как в случае вакцин на основе ослабленного вируса, способного некоторое время размножаться в организме. Чтобы поддержать иммунитет, приходится прибегать к повторной вакцинации.

Что хорошего в этой вакцине? Инактивированные вакцины безопаснее «живых» — ведь в них нет ослабленного вируса, который может мутировать.

В чем проблема с вакциной? Скорее всего, инактивированная вакцина к SARS-CoV-2 будет вызывать слабый иммунный ответ. Чтобы она работала хорошо, для нее придется подбирать эффективный адъювант — то есть искать оптимальные параметры фосфолипидной капли-виросомы. Это потребует дополнительного времени и усилий.

Кто занимается вакциной, и на каком она этапе? По данным ВОЗ, на 30 апреля 2020 года наибольших успехов в создании инактивированной вакцины достигли два китайских разработчика. Компания Sinopharm готовит сразу две вакцины. Препарат, создаваемый в сотрудничестве с Уханьским институтом биопрепаратов (Wuhan Institute of Biological Products), находится на 1 фазе клинических испытаний — переносимость вакцины проверяют на здоровых людях. Препарат, создаваемый совместно с Пекинским институтом биологических продуктов (Beijing Institute of Biological Products), находится в самом начале разработки — на этапе утверждения нормативных документов.

Больше всего информации об инактивированной вакцине от компании Sinovac, которая тоже находится на 1 фазе клинических испытаний. Эта компания сотрудничает с американской компанией Dynavax, которая передала Sinovac эффективный адъювант, хорошо показавший себя в вакцине против гепатита В — так что неудивительно, что китайский разработчик вырвался вперед, ведь это экономит ему массу времени.

19 апреля компания Sinovac опубликовала препринт — предварительный вариант статьи, в которой показала, что их вакцина работает: стимулирует образование образование антител против 10 штаммов SARS-CoV-2 у мышей, крыс и макак-резусов. Хотя радоваться все-таки рановато — мы еще не знаем, как вакцина покажет себя на людях.

ГЛАВА 2

Векторные вакцины

Что это? Вакцины на основе совершенно иных вирусов (например, аденовирусов), в которые встроен небольшой ген — участок генома SARS-CoV-2. В результате в составе оболочек безобидных вирусов (их называют «вектором», то есть транспортом для доставки в клетки) появляются белки-антигены SARS-CoV-2.

Каков механизм действия? Попав в организм вместе с вакциной, генетически модифицированные вспомогательные вирусы провоцируют иммунный ответ на белки SARS-CoV-2 — то есть работают примерно, как «живые» вирусные вакцины.

Теоретически можно попытаться создать векторные вакцины двух типов — на основе способных и не способных размножаться в организме вирусных частиц. Скорее всего, вакцины на основе вирусных частиц, способных к размножению внутри клеток организма-хозяина, будут дольше защищать от коронавируса. Однако до стадии клинических испытаний на людях пока дошли только вакцины с вирусами, к размножению не способными.

Что хорошего в этой вакцине? Согласно замыслу разработчиков, векторные вакцины должны работать так же хорошо, как живые — но при этом не смогут мутировать.

В чем проблема с вакциной? Векторные вакцины на основе ослабленного генно-модифицированных аденовирусов недостаточно изучены. Попытки разработать векторные вакцины для борьбы с раком, вирусами ВИЧ, гриппа и Эболы уже предпринимались, но пока ни одна не была одобрена для людей.

Кто занимается вакциной, и на каком она этапе? По данным ВОЗ, на 30 апреля 2020 года векторными вирусными вакцинами занимаются два сильных «игрока».

Китайская компания CanSino Bio совместно с Пекинским биотехнологическим институтом (Beijing Institute of Biotechnology) разрабатывают вакцину Ad5-nCoV — на основе модифицированного аденовируса 5 типа. Вакцина находится во 2 фазе клинических испытаний — то есть уже начались испытания вакцины на реальных пациентах. На данный момент CanSino Bio лидирует в «вакцинной гонке» — но это пока ни о чем не говорит, ведь результатов первой фазы испытаний мировое медицинское сообщество до сих пор не видело. Не исключено, что с вакциной есть целый ряд не заявленных проблем.

Второй сильный игрок — английский Оксфордский Университет (University of Oxford), который разрабатывает векторную вакцину на основе модифицированного аденовируса шимпанзе ChAdOx1. Вакцина находится на 1-2 фазе клинических испытаний — то есть ее тоже уже тестируют на реальных пациентах. О ChAdOx1 пока особенно ничего неизвестно. Но другой оксфордский продукт, основанный на том же принципе — вакцина против MERS-CoV, «двоюродного брата» вируса SARS-CoV-2 — вроде бы работает, и проблем с безопасностью у нее не было.

ГЛАВА 3

Вакцины на основе нуклеиновых кислот

ДНК-вакцины

Что это? Вакцина, которая содержит кольцевую молекулу ДНК (плазмиду), в которой записаны «инструкции» по созданию вирусного белка.

Каков механизм действия? Попав в клетки привитого человека, кольцевая ДНК станет частью их генома. В результате клетки организма-хозяина получат новую инструкцию, по которой начнут «штамповать» вирусные белки-антигены — и на них будет формироваться иммунный ответ.

Чтобы кусочек ДНК с информацией о вирусных белках наверняка проник в клетки, его можно встроить в геном безобидного вируса-носителя. Этот вирус работает как «внутриклеточный шприц» — забрасывает в клетку свой модифицированный геном, который потом встраивается в ядро (в отличие от векторных вакцин, здесь от безобидного вируса используется только оболочка).

Что хорошего в этой вакцине? Преимущества такие же, как у векторных вакцин: иммунитет такой же стойкий, как у «живых» вирусных вакцин, но без присущих им недостатков. Поскольку в качестве «вируса-носителя» для плазмиды берется совсем не SARS-CoV-2, нет опасности, что ослабленный вирус мутирует и снова будет вызывать болезнь.

В чем проблема с вакциной? ДНК-вакцины плохо изучены. Пока применяется всего одна вакцина такого типа — прививка от вируса Зика для лошадей. Ни одна ДНК-вакцина пока не получила разрешения для использования на людях.

Кто занимается вакциной, и на каком она этапе? По данным ВОЗ, на 30 апреля 2020 года компания Inovio Pharmaceuticals (США, Пенсильвания) создает ДНК-вакцину INO-4800 — только на основе ДНК-плазмид, без модифицированных вирусов-носителей. INO-4800 — так называемая «ДНК-вакцина с электропорацией». Чтобы «загнать» плазмиду в клетки мышц или кожи, на них нужно будет воздействовать электрическим полем, которое на время сделает клеточные мембраны их более проницаемыми. Чтобы сделать такую прививку, простого шприца будет недостаточно — потребуется специальный прибор-электропоратор. Эта вакцина находится в 1 фазе клинических испытаний — результаты испытаний ожидаются в июне.

РНК-вакцины

Что это? Вакцина, которая содержит вирусную молекулу, по структуре похожую на ДНК — матричную РНК (мРНК). Эта молекула — «шаблон», с которого напрямую считывается вирусный белок. В клеточный геном мРНК не встраивается.

Каков механизм действия? Заключенная в липидную наночастицу мРНК попадает в организм вместе с вакциной. Затем липидная частица сольется с мембраной клетки-мишени, а ее содержимое попадет в клетку и превратится в «шаблон» для синтеза вирусных белков-антигенов. В результате собственные клетки организма начнут синтезировать вирусные белки — при том, что вирусная ДНК в клеточный геном встраиваться не будет.

Что хорошего в этой вакцине? Помимо преимуществ, общих с ДНК-вакцинами, липидные частицы с мРНК внутри похожи на вирус, так что сами по себе могут вызывать иммунный ответ. Так что есть шанс, что из-за «двойного действия» иммунитет от РНК-вакцин будет возникать раньше и держаться крепче. Кроме того, короткая мРНК — очень простая молекула, так что создать ее можно относительно быстро и недорого — с помощью специальных синтезаторов.

В чем проблема с вакциной? Это абсолютно новая вакцина — так что мы понятия не имеем, как она будет себя вести в человеческом организме. Более старых вакцин подобного типа в принципе не существует.

Кто занимается вакциной, и на каком она этапе? По данным ВОЗ, на 30 апреля 2020 года в создании РНК-вакцин дальше всего продвинулись две компании. Американская компания BioNTech заключила контракт с фармацевтическим гигантом Pfizer. Однако помимо того, что компания получила разрешение на начало 1-2 фазы клинических испытаний в Германии, о вакцине известно мало. Тем не менее, представители сообщили, что их вакцина может быть готова уже к осени 2020 года.

Больше информации о вакцине от американской компании Moderna, которая сотрудничает с Научно-исследовательским центром вакцин (NIAID). Вакцина называется мРНК-1273. Недавно закончилась 1 фаза испытаний, в которой участвовало три варианта вакцины с концентрацией мРНК 25, 100 и 250 микрограмм. Сейчас компания подала заявку на 2 фазу испытаний, в которой будет участвовать вакцина в дозировках 50 и 250 микрограмм — возможно, именно такие дозировки оказались наиболее эффективными.

Кроме того, в середине марта о начале разработки РНК-вакцины объявила российская биотехнологическая компания BIOCAD. Разрабатываться будет три варианта вакцины с разными дозировками мРНК. Первые испытания на животных планируется начать в конце апреля.

ГЛАВА 4

Белковые вакцины

Что это? Вакцина на основе белков-антигенов, то есть «кусочков» вируса.

Каков механизм действия? Попадая в организм вместе с вакциной, смесь вирусных белков-антигенов провоцирует иммунный ответ.

Что хорошего в этой вакцине? Такая вакцина безопасна для организма — поэтому ее можно быстро протестировать и пустить в дело.

В чем проблема с вакциной? Очень сложно получить достаточно вирусных белков, чтобы хватило на вакцину. Кроме того, иммунитет к таким вакцинам, скорее всего, будет нестойким — примерно как в случае инактивированных вакцин.

Кто занимается вакциной, и на каком она этапе? По данным ВОЗ, на 30 апреля 2020 года ни одна белковая вакцина еще не перешагнула порог доклинических испытаний. А если и перешагнет, то маловероятно, что такие вакцины станет массовой. Хотя в теории возможность производства вирусных белков в большом количестве существует — например, у компании Sanofi есть технология, позволяющая «штамповать» белки вирусов гриппа в клетках гусениц. Но делать вакцины таким способом очень дорого и сложно.

ГЛАВА 5

Почему вакцины разрабатывают так долго

Создавать вакцины очень сложно и дорого. Создание вакцин требует не только высококвалифицированных кадров и больших финансовых вложений в исследования — проблема еще и в налаживании производства. Чтобы вывести вакцину на рынок, небольшие компании-разработчики должны будут договориться с крупными фармацевтическими компаниями, которые смогут выпускать компоненты для лекарства крупными партиями. При этом производство вполне эффективной вакцины может оказаться слишком сложным, чтобы стать массовым — мы уже видели это на примере белковых вакцин. Из-за производственных сложностей до потребителей не доходит 95% вакцин, успешно прошедших клинические испытания.

Клинические испытания вакцин занимают много времени. Успешная вакцина — препарат, который будет применяться у десятков тысяч, а, возможно, и миллионов людей. Поэтому все кандидаты в вакцины должны проходить тщательную проверку не только на эффективность, но и на безопасность — ведь при таких огромных объемах даже редкие побочные эффекты становятся весьма вероятными.

Хороший пример — риск антителозависимого усиления инфекции (ADE), при котором возникает теоретический риск, что антитела из вакцины, предназначенные для борьбы с одним штаммом коронавируса, будут облегчать инфекцию другим штаммом коронавируса. Ученые не до конца понимают, какие именно свойства вакцин провоцируют ADE — поэтому приходится просто экспериментировать и смотреть, есть ли этот эффект, или его нет. Проверка на ADE тоже занимает время.

И, хотя разработчики вакцин (особенно новых: векторных и вакцин на основе РНК и ДНК) делают все, чтобы ускорить процесс разработки, этап проверки вакцин на людях — клинические испытания — пропускать ни в коем случае нельзя.

Клинические испытания (даже ускоренные) занимают минимум несколько месяцев. Требуется набрать несколько десятков (а лучше сотен) участников, случайным образом (это называется рандомизация) разбить их на опытную группу, которая получит вакцину, и контрольную группу, которая получит плацебо, и наблюдать за этими людьми как минимум 3-4 месяца, чтобы успели проявиться возможные побочные эффекты.

ГЛАВА 6

Когда ждать появления вакцины

В «до-коронавирусную эру» разработка одной вакцины в среднем занимала более 10 лет. Единственное исключение — вакцина против вируса Эбола: с разработкой этого лекарства компания Merck справилась за рекордные 5 лет. Но в разгар пандемии COVID-19 такого количества времени нет ни у одной из стран мира, поэтому регулирующие государственные органы и фармацевтические компании ускоряют разработку и тестирование кандидатов в вакцины — например, правительство США надеется получить готовое лекарство к началу 2021 года.

Если подобное действительно получится, это будет невиданный шаг вперед для всего человечества. Однако это все-таки не слишком вероятно. Учитывая все вышеизложенное, вакцину от COVID-19 не имеет смысл ждать раньше, чем через 12-18 месяцев.

Кстати, чтобы следить за разработкой вакцин в реальном времени, недавно появился специальный сайт, который агрегирует информацию от ВОЗ, американских центров по контролю и профилактике заболеваний CDC и из других источников: COVID-19 Vaccine & Therapeutics Tracker.

Источник: MEDUZA