Иммунитет должен уничтожать не только вирусы с бактериями, но и злокачественные клетки. Но у злокачественных клеток есть разные уловки, которые позволяют им оставаться незаметными для иммунитета. Однако если иммунной системе, так сказать, открыть глаза, то она увидит опухоль и начнёт её истреблять. Суть иммунотерапии в том и заключается, чтобы активировать противораковые свойства иммунитета.
Т-лимфоциты, окружившие раковую клетку.
Но разные виды рака по-разному реагируют на иммунотерапию, и рак поджелудочной железы в этом смысле один из самых стойких. Он не реагирует на иммунотерапию, основанную на том, что у иммунитета в прямом смысле отключают тормоза.
У иммунной системы есть предохранители, клетки и молекулы, которые следят, чтобы защитная реакция была по делу и адекватна угрозе – чтобы иммунитет не впадал в агрессию без повода и чтобы иммунная активность утихала по мере исчезновения опасности. В число таких предохранителей входят белки PD-1 и CTLA-4, сидящие на поверхности Т-лимфоцитов, которые обычно уничтожают больные клетки, в том числе и раковые.
PD-1 и CTLA-4 успокаивают Т-лимфоциты, то есть если PD-1 и CTLA-4 активны, Т-лимфоциты никого не убивают. Раковые клетки как раз поддерживают PD-1 и CTLA-4 во включённом состоянии, так что иммунитет опухоль игнорирует. Но если отключить PD-1 и CTLA-4 – иными словами, сорвать лимфоцитам тормоза – то иммунная система начнёт охотиться на раковые клетки.
Но и Т-лимфоциты с сорванными тормозами всё равно почему-то не трогают клетки рака поджелудочной железы. Тут может быть несколько причин. Во-первых, активность иммунных клеток зависит не только от этих двух белков. И в самой раковой опухоли могут быть какие-то другие клетки, которые усыпляют бдительность Т-лимфоцитов, используя какие-то другие клеточно-молекулярные механизмы. Во-вторых, собственно у раковых клеток могут быть особенности, из-за которых лимфоциты просто не могут их обнаружить.
Почему иммунные клетки начинают атаковать раковые? Потому что иммунные клетки чувствуют на поверхности раковых клеток особые молекулы, которые выдают раковые клетки с головой. Но особые раковые молекулы не появляются на поверхности клеток просто так. Всё дело в белках главного комплекса гистосовместимости (MHC), или человеческих лейкоцитарных антигенах (HLA), которые служат чем-то вроде клеточного паспорта: они сидят на клеточной мембране и держат на себе обломки разных клеточных белков.
Иммунные клетки проверяют, что держат на себе белки MHC: если они держат обломки обычных клеточных белков, то клетка здорова и трогать её не надо; если же они держат обломки вирусных или бактериальных молекул, то клетка инфицирована и её нужно уничтожить. И если белки MHC держат обломки других белков, которые присущи раковым клеткам, то такую клетку тоже нужно уничтожить.
Говорят, что белки MHC занимаются презентацией антигенов – молекул, на которые иммунная система может отреагировать. И если в генах MHC случается мутация, то они уже не могут показывать иммунным клеткам разные антигены, или показывают их плохо. Некоторые раковые клетки спасаются от иммунитета как раз благодаря тому, что гены MHC у них мутированы.
Но рак поджелудочной железы в этом смысле особенный: мутации в генах MHC у него встречаются не более чем в 1% случаев, и одновременно в клетках рака поджелудочной в более чем 60% случаев уровень MHC ниже должного, или же MHC вовсе отсутствуют (что особенно заметно у метастазных клеток).
Исследователи из Нью-Йоркского университета пишут в Nature, что клетки рака поджелудочной избавляются от белков MHC с помощью важного клеточного процесса под названием аутофагия. С помощью аутофагии клетка переваривает ставшие ненужными белки и целые органеллы, чтобы из их запчастей снова сделать что-нибудь полезное. То, что нужно переварить, расщепить, разобрать на части, метится специальной меткой, после чего помеченный мусор упаковывается в мембранный пузырёк – аутофагосому; потом аутофагосома сливается с другим мембранным пузырьком – лизосомой, которой содержатся расщепляющие ферменты.
И вот оказалось, что у клеток рака поджелудочной железы мало белков MHC на поверхности – зато много белков MHC в аутофагосомах, «самопереваривательных пузырьках». Удалось также найти белок-рецептор, который отправляет MHC-белки на расщепление. Аутофагию можно подавить либо генетической инженерией, либо некоторыми веществами (хлорохином и гидроксихлорохином который сейчас бурно обсуждают как одно из средств против коронавируса SARS-CoV-2).
Если у подопытных мышей с раком поджелудочной аутофагию каким-то образом подавляли, то у мышей активировались Т-лимфоциты, задача которых была в истреблении раковых клеток – эти Т-лимфоциты массово приходили в опухоль, а если мышам ещё и давали иммунотерапевтические препараты, то болезнь у животных заметно отступала.
На самом деле, как пишет портал Nature, специалисты давно знали о том, что для рака поджелудочной железы аутофагия очень и очень важна; неясно было только, чем именно аутофагия так полезна именно раковым клеткам. Также сравнительно давно блокируют одну из стадий аутофагии; оба вещества, которые уже не одно десятилетие используют как средство от малярии, испытывали против злокачественных опухолей, но результаты тогда получались не слишком выдающиеся.
Источник: Наука и жизнь
