Нити бета-амилоида из мозга пациентов с болезнью Альцгеймера оказались непохожи на нити, которые он образует в лабораторных условиях. Об этом сегодня в журнале Nature Communications рассказала группа ученых, рассмотревшая белковые агрегаты в электронный микроскоп. В отличие от лабораторного аналога, амилоид из мозга пациентов закручен не в левую, а в правую сторону, и принимает не так много разных форм. Это означает, что модели, с помощью которых до сих пор искали лекарство от болезни, могут не вполне соответствовать действительности.
На молекулярном уровне болезнь Альцгеймера вызвана агрегацией двух белков: бета-амилоида и тау-белка. Но если агрегаты тау встречаются и при других заболеваниях (например, в мозге больных Паркинсоном), то скопления бета-амилоида характерны в основном именно для болезни Альцгеймера. Считается, что именно эти белки приводят к гибели нервных клеток, однако чаще всего их агрегацию изучают in vitro.
Мариус Кольмер и его коллеги из Австралии, Германии и США решили охарактеризовать агрегаты бета-амилоида в реальной ткани мозга. Для этого они взяли образцы тканей мягких оболочек мозга трех пациентов, которые скончались от болезни Альцгеймера.
Рассмотрев нити амилоида в трансмиссионный электронный микроскоп, исследователи заметили, что они имеют структуру спирали и напоминают по форме агрегаты, образованные in vitro, но закручены при этом не в левую, а в правую сторону. Кроме того, «настоящие» нити оказались более устойчивы, чем их лабораторные аналоги, и не распадались под действием ферментов протеаз.
Нити бета-амилоида из мозга пациентов (верхний ряд) и образованные в лабораторных условиях (нижний ряд)
Также ученые обнаружили с помощью криоэлектронной микроскопии, что подавляющее большинство нитей, которые они выделили из мозга пациентов, относятся к трем типам структуры в зависимости от толщины нити и частоты перекручиваний спирали. Три типа в равной степени встречались во всех трех образцах, поэтому их нельзя назвать пациент-специфичными. В то же время в предыдущих исследованиях in vitro бета-амилоид принимал множество разных форм. Вероятно, это означает, что в реальной ткани спектр возможных структур амилоида сильно ограничен или зависит от конкретного подтипа болезни.
До сих пор среди ученых, которые занимаются болезнью Альцгеймера, доминировала «амилоидная гипотеза», согласно которой причина болезни — в накоплении бета-амилоида, а лекарство от нее должно разрушать белковые агрегаты или мешать их сборке. Однако ни один препарат, который исследователи для этого создавали, не показал эффективности в клинических испытаниях.
Авторы новой работы осторожно замечают, что их данные не позволяют однозначно сказать, что амилоид образует абсолютно разные структуры in vivo и in vitro, но указывают на то, что лабораторные модели не всегда аккуратно отражают реальность. Фактически это означает, что, разрабатывая средства для борьбы с бета-амилоидными агрегатами ученые до сих пор не очень хорошо представляли себе, как выглядит их мишень.
Источник: N+1
