Коммерческие вакцины от ротавируса — патогена, вызывающего острую диарею, — могут сделать стандартную антираковую иммунотерапию эффективнее. Авторы статьи в Science Translational Medicine продемонстрировали, что вакцины на основе ослабленного вируса имеют противораковую активность — как настоящие онколитические вирусы. Введение вакцины мышам активирует транскрипционный фактор NF-κB, контролирующий гены иммунного ответа и в комбинации с иммунотерапией позволяет добиться стопроцентной выживаемости.
in vitro обработка раковых клеток живым или ослабленным ротавирусом усиливает транскрипцию генов пути интерферона 1. Shekarian et al. / Science Translational Medicine, 2019
Некоторые вирусы могут обладать противоопухолевым действием. Это происходит благодаря тому, что они с большей готовностью атакуют раковые клетки, чем обычные, и в ходе борьбы с вирусом те привлекают внимание иммунной системы. В долгой борьбе с опухолью иммунные клетки могут потерять к ней интерес или устать, и вирусная «встряска» тут помогает атаковать рак с новой силой. Эта идея легла в основу исследования Талы Шекарян из университета Лиона и ее французских коллег, которые решили использовать ослабленные вирусы в паре с иммунотерапией.
Собственно, иммунотерапия направлена на «разблокировку» иммунных клеток, находящихся под негативным воздействием сигнальных веществ опухоли. Это восстанавливает их работу, но в некоторых случаях иммунные клетки всё равно не в состоянии победить рак. Низкая эффективность иммунотерапии продемонстрирована для маломутабельных раковых клеток, для случаев с низкой инфильтрацией Т-клеток и обилием миелоидных клеток в районе опухоли. Чтобы дополнительно простимулировать в этом случае иммунные клетки, их «интерес» можно подогреть инъекциями онколитических вирусов или агонистов толл-подобных рецепторов. Попадая в раковые клетки, они вызывают ответную реакцию, заметную иммунной системе. В итоге зараженные раковые клетки погибают от вируса самостоятельно или же им в этом помогают клетки иммунитета, привлеченные сигналами бедствия.
Разработка новых препаратов с онколитическоми вирусами занимает довольно много времени и денег, так что исследователи проверили уже опробованные коммерческие вакцины из ослабленных вирусов на предмет их полезности в сочетании с иммунотерапией. Для начала они протестировали 14 вакцин, четыре из которых — от тифа, от туберкулеза и две вакцины из ротавирусов, — оказались многообещающими. В экспериментах на раковых клеточных линиях все они вызывали активацию толл-подобных рецепторов, а ротавирусные вакцины вдобавок активировали фактор транскрипции NF-κB — важный регулятор генов иммунного ответа.
Непосредственную противораковую активность самых многообещающих ротавирусных вакцин авторы статьи проверили на мышиной модели нейробластомы, устойчивой к иммунотерапии ингибиторами CTLA-4, PD-1 и PD-L1. Они продемонстрировали, что инъекция ротавируса в целом тормозит развитие опухоли и отсрочивает гибель мышей. Более того, в одном из вариантов эксперимента четыре мыши из десяти выздоровели. Еще более обнадеживающий результат показала комбинированая терапия ингибиторами CTLA-4 и ротавирусной вакциной: в этом случае все 20 экспериментальных мышей выздоровели, тогда как контрольные мыши погибли к тридцатому дню исследований. В случае для нескольких опухолей достигался аналогичный эффект, несмотря на то, что вакцину кололи только в одну из них.
Результаты терапии ротавирусом для двух моделей нейробластомы в мышах. Shekarian et al., Science Translational Medicine 2019
Аналогичный опыт для комплексной терапии чекпойнт-ингибитороами и ротавирусом. Shekarian et al., Science Translational Medicine 2019
Механизм, благодаря которому вакцина усиливает действие иммунотерапии, исследователи изучали in vitro. Они показали, что в раковых клетках при культивации вместе с ослабленным или обычным ротавирусом усиливается транскрипция генов пути интерферона 1 — сигнального вещества, которое регулирует апоптоз, подавляет рост опухолей и усиливает иммунный ответ. Сперва зараженная клетка узнает о вирусе при помощи рецептора RIG-1, тот активирует путь интерферона-1 и стимулирует противовирусный ответ, на который слетаются иммунные клетки.
Важно, что такой "побочный эффект" обнаружили у уже существующей опробованной вакцины. Это готовый препарат, прошедщий клинические испытания, и для его адаптации в новой роли требуется значительно меньше сил и времени, чем для разработки нового.
Источник: N+1
