Миллиарды лет жизнь продолжается благодаря способности живых организмов к самовоспроизводству, механизмы которого усложняются с течением времени. Появление и развитие плаценты, важного для продолжения жизни органа, — интереснейшая история, которую я спешу вам сегодня рассказать. Мы прогуляемся по запутанному лабиринту эволюции от предпосылок появления плацентотрофии к обретенной млекопитающими способности длительно вынашивать плод. Не забудем затронуть эволюционно значимое появление новых и модификацию уже существовавших генов, сыгравших важную роль в развитии плаценты.
Эволюция млекопитающих длится уже около 250 млн лет. Наибольшее распространение и разнообразие среди этой группы животных получили плацентарные. Визитная карточка этой группы животных — плацента — считается самым «молодым» органом в истории позвоночных. Также наибольшее разнообразие структур плаценты встречается именно у плацентарных, хотя, в отличие от других позвоночных, у них плацента возникла единожды у общего предка. У рыб, чешуйчатых и земноводных в примитивной форме плацента возникала независимо и многократно. Самой ранней находкой ученых в этой области признаны окаменелости рыбы с эмбрионом и пуповиной (их примерный возраст 380 млн лет).
С развитием молекулярных методов ученые стали интенсивно изучать генетические механизмы появления и развития плаценты и использовать накопленные знания для изучения возникновения других органов. В статье рассмотрены три таких механизма, повлиявших на развитие плаценты: захват ретровирусных элементов геномом некоторых позвоночных; создание семейств генов путем дупликации; эволюция нуклеотидных последовательностей, регулирующих работу генов. Также приведены яркие примеры молекулярной эволюции некоторых генов и промоторов. При этом сделан упор на такую важную характеристику плаценты, как инвазивность.
Немного об уникальности
Естественный отбор построен на том, что однажды возникшее эволюционное новшество оказывается преимуществом, и вид, им обладающий, выживает в условиях, в которых другие погибают. Говоря об эволюционных преимуществах, вспоминаются в первую очередь такие примеры, как развитие сложно устроенного мозга, появление большого пальца, крыльев, жабр и др. Одно из таких преимуществ — плацента, изучением развития которой уже давно занимаются многие ученые по всему миру. Чем же так завораживает их эта область науки?
ПЛАЦЕНТА
временный орган, формирующийся во время беременности из тканей эмбриона и матери (в редких случаях — отца, см. далее). Основная функция плаценты — обеспечить развивающийся плод питанием и кислородом за счет родительского организма. В некоторых случаях, например у человека, плацента приобретает новую функцию: обеспечить защиту для плода от нападок иммунной системы матери. Ведь по своей сути плод является для организма матери чужеродным биологическим объектом.
Физиологически плацента уникальна тем, что существует только во время вынашивания плода и формируется каждый раз при новой беременности. Это единственный орган, который состоит из тканей двух разных организмов: матери и плода.
Эволюционно уникальность плаценты в том, что она возникала независимо и многократно в параллельно развивающихся линиях животных. Также, по сравнению с остальными органами, эволюция плаценты произошла относительно недавно, и формы, в которых она явилась миру, настолько разнообразны, что проследить ее эволюцию не так уж и просто. Но ученые не сдаются, и каждый год при исследовании генов, работающих в клетках плаценты, появляются новые интересные факты, помогающие объяснить историю и диверсификацию многих групп животных. Также генетические механизмы возникновения плаценты изучаются как своего рода модель происхождения других органов.
Часть 1. Эволюция плаценты: от живорождения к сложнейшим формам плацентотрофии
Всё разнообразие и многогранность форм жизни, что мы можем наблюдать сегодня, просто выглянув в окно или путешествуя по экзотическим странам, произошло от первых самовоспроизводящихся молекул (согласно гипотезе мира РНК) и развивалось в течение миллиардов лет. Любые важные эволюционные новшества, будь то гены, клетки, ткани или органы, также имеют долгую историю своего развития, начинать рассказывать которую необходимо с предпосылок их появления.
Формированию плаценты предшествовал переход от внешнего оплодотворения к внутреннему, от яйцекладки к живорождению. В этой части мы рассмотрим возникновение живорождения у позвоночных, перейдем к многочисленным формам плацентотрофии (одному из способов, обеспечивающих внутриутробное питание плода) у этих животных, и остановимся более подробно на плацентарных — наиболее многочисленной группе млекопитающих с самой интересной и богатой историей развития такого интересного органа, как плацента.
ЖИВОРОЖДЕНИЕ
это один из способов репродукции как у позвоночных (млекопитающие, рыбы, птицы, амфибии), так и беспозвоночных животных (насекомые, черви), при котором развитие плода происходит внутри организма родителя, и потомство появляется на свет без оболочек яйца.
История развития позвоночных насчитывает более 520 миллионов лет. Считается, что живорождение у них возникло 380 млн лет назад, и связана эта дата с окаменелостью, найденной в Австралии в 2005 году. Ученые обнаружили представителя древних вымерших пластинокожих рыб (рис. 1) с хорошо сохранившимися костями эмбриона и пуповиной. Жила эта рыбка в девонский период палеозойской эры, 380 млн лет назад. И на данный момент это самый древний из найденных представителей живородящих позвоночных.
Рисунок 1. Пластинокожая рыба, найденная в Австралии. а — Реконструкция Materpiscis attenboroughi с потомством. б — Окаменелости Materpiscis attenboroughi (красным цветом отмечена пуповина; зеленым — кости эмбриона; желтым — следы желточного мешка).
Рисунок 2. Количество возникновений живорождения в разных группах позвоночных. Чаще всего живорождение возникало у рептилий — 115 раз; у млекопитающих это случилось единожды, но зато привело к большому разнообразию форм плаценты.
Живорождение является одним из наиболее впечатляющих примеров параллельной (конвергентной) эволюции у позвоночных, при которой происходит независимое развитие органа или признака у организмов разных систематических групп. Живорождение в различных родословных позвоночных независимо возникало около 150 раз (рис. 2). Для сравнения, некоторые другие эволюционные новшества возникали не так часто: лактация — один раз; теплокровность — три раза.
Перешедшие на живорождение виды получили преимущества для выживания потомства в неблагоприятных условиях: в холодное время плод находился внутри тела в тепле, был защищен от съедания хищниками, в то время как оставленное без присмотра яйцо — легкая добыча для них.
Существуют также яйцеживородящие виды (например, некоторые ящерицы), у которых плод внутриутробно развивается в яйце, там же высвобождается от яйцевых оболочек и появляется на свет уже без них. В таком случае его питание обеспечивает запас веществ, находящихся в желтке яйца. При обычном живорождении питание обеспечивается за счет организма матери — матротрофии.
Матротрофию не стоит путать с плацентотрофией, так как матротрофия может осуществляться разными способами: эмбриофагия («фагия» — поедание), оофагия, гистофагия, гистотрофия, плацентотрофия.
Интересный случай эмбриофагии встречается у акулообразных: у тигровой песчаной акулы питание эмбриона происходит за счет внутриутробного каннибализма. На определенной стадии развития будущий акулёнок поглощает всех братьев и сестер, развивающихся в его яйцеводе. После чего в течение нескольких месяцев внутриутробного развития питается новыми образующимися яйцеклетками (оофагия).
Но мы остановимся на плацентотрофии — внутриутробном питании плода через плаценту.
Плацентотрофия
Очень точное определение плаценты, на которое обычно ссылаются ученые при изучении различных видов животных, придумал Моссман: плацента — это прикрепление (или слияние) плодных оболочек к тканям родителя для физиологического обмена. Согласно этому определению, плацента есть не только у плацентарных. И у других групп этот орган образуется, но в более примитивном виде. Рассмотрим такие структуры.
Большинство чешуйчатых позвоночных (змеи, ящерицы) откладывают яйца, и плацента у них не образуется. Но есть, например, шесть видов ящериц семейства сцинковых, у которых развита плацентотрофия (рис. 3).
Рисунок 3. Плацентация у чешуйчатых. Плацентом — место тесного контакта тканей матери и эмбриона; складки плацентома увеличивают поверхность контакта, и поток питательных веществ, передающихся эмбриону, возрастает.
Среди земноводных очень необычный механизм плацентотрофии с участием кожных зубов (рис. 4) плода сформировался у водных червяг (не путать с червяками) — Typhlonectes compressicauda. На одной из стадий развития эмбриона у него появляются хорошо снабжающиеся кровью жабры. Чтобы сократить расстояние и создать плотный контакт между капиллярами жабр и капиллярами яйцевода, он соскабливает поверхностный слой яйцевода своими кожными зубами.
Рисунок 4. Кожные зубы у взрослого червяги
У рыб встречаются плаценты, которые формируются в результате близкого расположения эмбриональных и родительских тканей, тесно контактирующих либо по всей поверхности оболочек эмбриона, либо с наиболее выпирающими частями (рис. 5).
Рисунок 5. У пецилиевых рыб плацента формируется в яичниках в месте выступающих тканей эмбриона
Невозможно обойти стороной и яркий пример того, как самец морского конька вынашивает потомство. У представителей мужского пола этого рода иглообразных рыб на брюшке образуется кожная складка, куда самка мечет икринки, после чего из кожной складки образуется хорошо снабжающаяся кровью сумка с плацентоподобной структурой, в которой развиваются эмбрионы (рис. 6).
Рисунок 6. Самец морского конька вынашивает потомство в кожной сумке на брюшке. а — Поперечный разрез сумки с эмбрионами. б — Фотография самца морского конька с потомством.
У яйцекладущих млекопитающих (уткнос, ехидна) высоко развита матротрофия: питательные вещества поглощаются через пористую яичную скорлупу. Но плаценты у них нет, хотя некоторые авторы и рассматривают такой способ питания, как плацентотрофию. У остальных млекопитающих плацентотрофия — единственный способ внутриутробного питания потомства. И хоть сумчатых не относят к плацентарным, в течение беременности у них этот орган всё же формируется. Их плацента гораздо примитивнее, чем у плацентарных, и существует очень непродолжительный период времени.
Таким образом, живорождение, появившееся параллельно и независимо у разных групп животных, привело к образованию различных способов внутриутробного питания эмбрионов, среди которых — плацентотрофия. Этот способ оказался «выгоден» для большого количества животных, но наибольшее структурное разнообразие плацента получила именно у плацентарных.
Однажды в Палеоцене: развитие плацентарных
Как уже было отмечено, формирование плаценты — это постепенный процесс, идущий одновременно с эволюцией мира животных. Развитие млекопитающих длилось около 250 млн лет (рис. 7): от первых общих предков млекопитающих, которые жили в начале триасового периода, до ныне живущих отдельных групп: плацентарных (ок. 5100 видов), сумчатых (ок. 250 видов) и однопроходных (5 видов).
Рисунок 7. Филогенетическое дерево млекопитающих. Красная вертикальная линия (K/Pg boundary) — граница перехода от эры мезозоя к кайнозою (65 млн лет назад), ассоциированная с массовым вымиранием многих животных, в том числе нептицеподобных динозавров. Среди плацентарных млекопитающих только один стволовой таксон пересек эту границу. Большинство плацентарных развилось в палеоцене в период от 200 до 400 тысяч лет после красной линии.
По рисунку выше видно, что из всех млекопитающих со временем наибольшее распространение получили плацентарные. Их расцвет начался в эпоху палеоцена спустя некоторое время после массового вымирания нептицеподобных динозавров, которое в свою очередь произошло 65 млн лет назад. Считается, что после вымирания наземных динозавров освободились многие экологические ниши для развития млекопитающих, ими осваивались новые территории, появлялись новые виды. Началась новая эра — эра млекопитающих.
Эволюционные биологи для построения древа жизни любой группы живых организмов вычисляют последнего общего предка этой группы, который является основанием древа. От основания отходят ветви, ведущие к новым видам и устанавливающие эволюционные связи между ними. Так как общий предок всех млекопитающих не имел плаценту и откладывал яйца, то для изучения эволюции плаценты важным шагом было определение последнего общего предка плацентарных и его биологические характеристики.
В 2013 году ученые с поражающей точностью описали физиологию и реконструировали внешность (рис. 8) предполагаемого последнего общего предка плацентарных. Зверек был маленьких размеров и весил всего от 6 до 245 граммов. Беременность у самок этих животных длилась недолго с формированием сложной структуры плаценты.
Рисунок 8. Реконструкция внешности предполагаемого последнего общего предка плацентарных
Когда же жил этот вид и застал ли он существование наземных динозавров, либо появился уже после их исчезновения? Этот важный для понимания эволюции вопрос остается открытым и является предметом горячего обсуждения ученых.
Тем не менее важная веха в эволюции плаценты была поставлена во время возникновения последнего общего предка плацентарных. И хоть плацента в этой группе возникла единожды, она получила у них наибольшее разнообразие и структурную сложность.
Разнообразие форм плаценты у плацентарных
Даже внутри близкородственных видов структуры плаценты могут отличаться по трем важным параметрам:
- по форме контактирующих участков тканей матери и плода (рис. 9);
- по способу разветвления тканей плода в тканях матки (рис. 10);
- по степени глубины внедрения эмбриона в ткани матки — инвазивности плаценты (рис. 11а и б).
Рисунок 9. Типы плацент по форме контактирующих участков тканей матери и плода у плацентарных млекопитающих: диффузная (ворсинки — длинные выросты эмбриональной части плаценты — расположены по всей поверхности хориона), котиледонная (ворсинки образуют островки), зонарная (ворсинки в средней части образуют пояс), дискоидная (ворсинки образуют диск). Желтый и оранжевый цвета — внешние эмбриональные ткани.
Рисунок 10. Сравнительная анатомия ворсинчатой плаценты человека и лабиринтной плаценты мыши. Площадь контакта материнских и эмбриональных тканей увеличивается за счет сильного разветвления ворсин хориона у человека и за счет лабиринта каналов у мыши.
Рисунок 11а. Фотография имплантации (внедрения в матку) зародыша из книги A Child is Born Леннарта Нильсона
Рисунок 11б. Этапы имплантации эмбриона в ткани матки, предшествующие формированию плаценты. 1 — образование бластоцисты; 2 — выход бластоцисты из внешней оболочки (хэтчинг); 3 — прикрепление (адгезия); 4, 5, 8 — проникновение (инвазия) с образованием синцитиотрофобласта; 7 — формирование ворсин хориона.
Разумеется, классифицируют всё разнообразие плацент и по другим параметрам. Но большое внимание в исследованиях уделяется именно инвазивности плаценты и самому процессу имплантации эмбриона.
Имплантация, при которой эмбрион «зарывается» вглубь тканей матки, разрушая ее верхние слои (рис. 11), противопоставляется прикреплению, при котором эмбрион остается на поверхности, не разрушая эпителий (поверхностный слой) матки и формируя неинвазивную плаценту (рис. 12).
Рисунок 12. Классификация плаценты по степени инвазии, где самая неинвазивная плацента — эпителиохориальная, а наиболее инвазивная — гемохориальная. В последнем случае эмбрион внедряется вглубь тканей матки, а его внешние оболочки разрушают кровеносные сосуды матери и начинают омываться ее кровью, обеспечивая физиологический обмен различными молекулами.
Как думаете, какая из четырех типов плацент, указанных на рисунке 12, была у первого плацентарного млекопитающего? Логично предположить, что для предка подходит просто устроенный неинвазивный эпителиохориальный тип. А потом уже в процессе эволюции могло бы произойти усложнение структуры плаценты и образоваться инвазивный гемохориальный тип, как у человека.
Такого очевидного хода событий придерживались до недавнего времени. Но это ошибочное представление, и несколько ученых доказали обратное.
Оказалось, у предка плацентарных была инвазивная гемохориальная плацента. Эпителиохориальная же плацента — это ее производная форма, которая возникала независимо трижды в различных группах плацентарных, самая многочисленная из которых — жвачные (рис. 13).
Рисунок 13. Схема эволюции инвазивности плаценты: эпителиохориальная — черный цвет; гемохориальная — белый цвет; эндотелиохориальная — зеленый цвет
Важнейшие шаги в эволюции плаценты плацентарных
Как уже сказано, предок плацентарных был маленьким зверьком. Большинство плацентарных развивалось в направлении увеличения размеров и массы тела. Сейчас представители плацентарных имеют массу тела от 1,5 граммов (свиноносая летучая мышь) до 190 000 кг (синий кит).
В свою очередь, увеличение размеров родителя влекло за собой и увеличение размеров потомства, что потребовало увеличения продолжительности сроков беременности. Анатомически длительное вынашивания плода стало возможно с исчезновением надлобковой кости, которая не позволяла расширять живот при беременности. Плацентарные — единственные млекопитающие, у которых эта кость редуцировалась, сохранившись лишь у некоторых представителей в виде косточки пениса — бакулюма. Предвидя ваш вопрос, отмечу, что у человека бакулюма нет.
Превратить врага в друга: воспалительную реакцию в противовоспалительную
Еще одним барьером к продолжительной беременности является воспалительная реакция на появление в матке генетически чужеродного объекта. Воспалительная реакция при беременности, или острое эндометриальное воспаление, — это древняя естественная материнская реакция на прикрепление эмбриона. Такое воспаление до сих пор наблюдается у сумчатых. У них беременность очень короткая, эмбрион бóльшую ее часть остается не прикрепленным к матке. Прикрепление происходит лишь в конце беременности, вызывая воспаление, которое запускает процесс родов. У опоссумов, например, эмбрион с момента оплодотворения развивается внутри тела матери всего 14 дней. На 12-й день он прикрепляется к матке, начинается воспалительная реакция, и через два дня происходят безболезненные роды, после которых плод развивается в сумке матери.
Физиологически долгая беременность у плацентарных стала возможна при «изобретении» способа, помогающего избежать иммунологического конфликта матери и плода. Такой механизм противовоспалительной реакции запрограммирован в децидуальных клетках. Но стоит отметить, что воспаление остается необходимым для имплантации эмбриона в начале беременности, а в конце — для запуска родового процесса.
Итак, децидуальные клетки — это очень крупные клетки (рис. 14), образующиеся в матке плацентарных либо каждый менструальный цикл вне зависимости от беременности (как у человека), либо в качестве ответа на сигналы эмбриона (как у мыши). Процесс их образования называется децидуализацией.
Рисунок 14. Схематическое изображение одной из стадий имплантации. Показаны децидуальные клетки.
«Как происходит зачатие ребёнка»
Появление децидуальных клеток в эволюции — важнейший шаг для развития плаценты, позволяющий превратить врага в друга, воспалительную реакцию в противовоспалительную.
Децидуальные клетки формируют децидуа — ткань матки, непосредственно контактирующую с эмбриональными тканями и выполняющую важнейшую функцию подавления иммунного конфликта между матерью и плодом. Она также контролирует разрастание тканей эмбриона, не позволяя им бесконтрольно внедряться и захватывать чужую для них территорию. Этот аспект очень важен в медицине, так как сбой в системе материнского контроля над имплантацией эмбриона и сильное его проникновение в матку у человека ведет к патологическому состоянию, угрожая жизни женщины. Обратное явление недостаточной инвазии эмбриона также опасно, так как может привести к прерыванию беременности и гибели плода на любом сроке.
Исследования показывают, что децидуальные клетки появились еще у последнего общего предка плацентарных и характерны только для этой группы животных. Молекулярное доказательство этого факта основано на изменении важного участка ДНК, регулирующего работу важного гена децидуализации FOXO1. И этот процесс мы подробнее разберем во второй части статьи. А пока перейдем к следующему не менее важному шагу в эволюции плаценты — образованию новой ткани эмбриона — трофобласту.
ТРОФОБЛАСТ это внешняя оболочка зародыша млекопитающих, которая участвует в образовании плаценты вместе с материнскими тканями.
У птиц, многих рептилий и яйцекладущих млекопитающих запас питательных веществ для развития эмбриона находится в желтке яйца. С появлением живорождения и исчезновением твердых яичных оболочек в яйцеклетке снижается количество желтка. Соответственно, запас питательных веществ, необходимый для развития плода, сокращается. У млекопитающих появляется другой механизм внутриутробной «добычи пищи».
После нескольких дней оплодотворения яйцеклетки в результате клеточного деления формируется наружный клеточный слой — трофобласт (рис. 15) — и внутренняя клеточная масса — будущий эмбрион. Именно трофобласт берет на себя функцию «охотника» за материнскими питательными молекулами для растущего эмбриона.
Рисунок 15. Бластоциста и трофобласт. а — Фотография бластоцисты — ранней стадии развития эмбриона: слева — сумчатых (кенгуру) и плацентарных (в центре — мыши, справа — коровы). Стрелкой показан трофобласт. б — Схематическое изображение бластоцисты с трофобластом и внутренней клеточной массой.
Синцитиотрофобласт
Рисунок 16. Синцитиотрофобласт при внедрении бластоцисты в стенку матки
Опишу кратко механизм, как это происходит: в ходе дальнейшего деления клеток трофобласт расслаивается на внешний и внутренний. Клетки внешнего слоя сливаются, образуя многоядерную структуру, так называемый синцитиотрофобласт (рис. 16). Он контактирует с децидуальной тканью матки, описанной ранее, прокладывая путь для внедрения эмбриона. В случае гемохориальной (самой инвазивной) плаценты синцитиотрофобласт добивается прямого контакта с материнской кровью, откуда и черпает важные для развития эмбриона молекулы. Помимо этого, синцитиотрофобласт участвует в регулировке иммунного ответа, защите будущего плода от патогенов, секреции гормонов.
Главный герой в процессе слияния клеток трофобласта — белок синцитин, пришедший к млекопитающим вместе с генами древних ретровирусов, проникших в геном млекопитающих в результате инфицирования. У этих вирусов синцитин отвечает за слияние оболочки вируса с оболочками клетки хозяина. Подробно этот момент в эволюции млекопитающих описан в следующей части.
Таким образом, трофобласт — важное приобретение млекопитающих на пути эволюции их плаценты. Отмечу еще раз, что образуется он только у млекопитающих. И у разных млекопитающих свои нюансы этого процесса, что, в свою очередь, влияет на различия в структуре плацент.
Часть 2. Важнейшие генетические основы эволюции плаценты у плацентарных
Вирусы в геноме плацентарных
Значительная часть геномов живых организмов состоит из нуклеотидных последовательностей вирусных частиц (например, геном человека на 45%), которые однажды инфицировали хозяина, внедрились в его ДНК и остались там. В процессе эволюции такие последовательности (их еще называют мобильными генетическими элементами) претерпевали ряд изменений: самокопировались, перескакивали с места на место, теряли небольшие кусочки и/или заимствовали их у других последовательностей и т.д.
Большинство мобильных генетических элементов нейтрально для физиологии хозяина. Какие-то ведут к негативным последствиям (например, ретровирус лейкемии коал). А есть те, чьи функции оказались полезными, обеспечив преимущество своим носителям. Так появились гены упомянутого ранее белка синцитина.
Гены синцитина разных групп млекопитающих
У человека найдены гены syncitin-1 и syncitin-2. Первый вошел в геном приматов около 30 млн лет назад, со вторым судьбоносная встреча произошла раньше — около 45 млн лет назад. Эти гены схожи в своих последовательностях, их белки имеют общую фузогенную активность, то есть способствуют слиянию клеток. Но у гена syncitin-2 есть участок, ответственный за иммуносупрессивную активность белка синцитина. То есть он участвует не только в имплантации эмбриона, но и в подавлении иммунитета матери.
У мышей также найдены два гена: syncitin-A и syncitin-B. Биоинформационный анализ показал, что они отличаются от генов человека, что позволяет говорить об их независимом захвате геномом предков. Syncitin-A и syncitin-B интегрировались в геном грызунов 25 млн лет назад и, несмотря на отличия в последовательностях, выполняют схожие функции: фузогенную и имунносупрессивную.
Подобные гены синцитина найдены и у других линий млекопитающих (рис. 17).
Рисунок 17. Филогения млекопитающих с акцентом на плотоядных. Указана степень инвазивности плаценты для каждой группы животных и случаи захвата генов синцитина в их родословных.
Самый древний из найденных генов этой группы обнаружен у плотоядных — это ген Syncitin-Car1. Еще одна интересная находка была сделана в 2019 году у гиен: найден уникальный ген Hyena-Env2, которого нет у других плотоядных. Его интеграция в геном плотоядных совпадает с отделением линии гиен от остальных кошачьих (около 30 млн лет назад). Было обнаружено, что он не обладает фузогенной активностью, как общий для всех плотоядных ген Syncitin-Car1. В этом контексте отдельного внимания требует следующий факт: гиены, единственные из плотоядных, обладают самым инвазивным типом плаценты — гемохориальным (как и человек). Этот факт связывают с тем самым найденным геном. Но как именно ген Hyena-Env2 способствует такому структурному переходу от эндотелиохориальной плаценты к гемохориальной (как у человека), ученым еще предстоит выяснить.
Еще один интересный пример — ген Syncitin-Rum1. Он не встречается ни у одной группы млекопитающих, кроме жвачных. Здесь заслуживает внимания факт, что жвачные — единственная группа с синэпителиохориальной (неинвазивной) плацентой.
Ген INSL4 и его вирусный регулятор
Инвазивность же гемохориальной плаценты некоторых приматов может быть поддержана еще одной древней ретровирусной инфекцией. Например, ген INSL4 (кодирует инсулиноподобный пептид ранней плаценты, участвующий в образовании синцитиотрофобласта) пока обнаружен только у человека и обезьян Нового Света. Специфичная для плаценты активность гена INSL4 контролируется эндогенным вирусным элементом. Ген и его регулирующая область появились 45 млн лет назад и рассматриваются как поддерживающие высокую инвазивность плаценты. Белок гена INSL4 также найден в некоторых раковых клетках для усиления их инвазивности и подвижности.
Очевидно, что ретровирусы — мощный двигатель эволюции плаценты. Основные морфологические инновации в плацентах млекопитающих стимулированы их интеграцией в геном. Но стоит отметить и другие механизмы, способствующие этому прогрессу.
«Мама, папа, я — генная семья», или Дупликация генов
Один из способов образования плацентоспецифичных генов — дупликация: удвоение определенного участка нуклеотидной последовательности ДНК. Подобное может возникать в результате ошибки при делении клеток. Появившиеся копии модифицируются, меняя свою последовательность точечно (один нуклеотид) или участками (несколько нуклеотидов). Такие дупликации могут создавать целые семейства генов, и каждый член этого семейства может отвечать за определенную функцию в клетке. Рассмотрим два ярких случая генетических семейств в эволюции плаценты.
Ген INFT
Возвращаясь к группе жвачных, отмечу ген INFT, который кодирует уникальный белок — интерферон-τ. Семейство белков интерферонов (α, β, γ и т.д.) служит для защиты многих живых организмов от нападок врагов (вирусов, бактерий). А у рогатых жвачных, наряду с сохранившимися противомикробными свойствами, интерферон-τ вырабатывается в клетках трофобласта и поддерживает уровень важного гормона беременности — прогестерона. И это его основная функция, приобретенная в процессе молекулярной эволюции. Хотя, например, у приматов и лошадей аналогичную роль на ранних стадиях беременности выполняет другой известный многим гормон — хорионический гонадотропин (ХГЧ у человека).
Сам ген INFT возник 36 млн лет назад, что примерно совпадает с отделением линии жвачных от других парнокопытных. Появился он посредством дупликации предкового гена INFW с последующим перестроением последовательности созданной копии. Описано большое количество вариантов этого гена у разных видов жвачных.
Ген PRL
Еще один яркий пример дупликации — семейство гена пролактина, PRL. У человека всего одна копия этого гена (один экземпляр в геноме), тогда как у коров — 11, а у мышей аж 23. Они многократно дублировались, и в каждой копии накапливались характерные изменения последовательности нуклеотидов. Семейство гена PRL у мыши расположено на 13 хромосоме, и все его члены, кроме самого PRL, экспрессируются в разных типах клеток плаценты, преобладая в клетках трофобласта (рис. 18).
Рисунок 18. Работа семейства гена пролактина в разных типах клеток плаценты мыши. а — Показаны семь различных типов клеток, для каждого из которых найден как минимум один уникальный член семейства гена Prl. Шесть из показанных типов клеток — клетки трофобласта. б — карта семейства гена Prl, расположенного на 13 хромосоме мыши.
Эти гены встречаются только у жвачных и грызунов. Их белки выполняют разнообразные функции при адаптации организма матери к беременности. Но тут эволюция подкинула ученым еще одну загадку: если эти гены встречаются только у грызунов и жвачных, то как эти функции выполняются у других животных? На что ученые выдвинули гипотезу: эти гены выполняют свои функции только в условиях физиологического стресса, например, при кислородном голодании — гипоксии. Такая вот подстраховка, предположительно, возникла у беременных коров и мышей для успешного вынашивания будущего поколения в условиях стресса.
Эволюция регулятора гена децидуализации: вагончик тронулся
Рассмотрим последнюю в этой статье генетическую новинку, повлиявшую на развитие плаценты.
Мы уже обсудили ранее децидуальные клетки, которые образуются в маточных тканях только у плацентарных. Одним из ключевых генов, запускающих реакцию децидуализации, считается FOXO1. Этот ген кодирует белок, регулирующий работу других генов, задействованных в дальнейшем протекании этой реакции.
В свою очередь перед геном FOXO1 стоит регулирующий уже его работу промотор. Чтобы не запутаться, представьте такой поезд: промотор гена FOXO1 → ген FOXO1 → регуляторный белок FOXO1 → промоторы других генов децидуализации → гены децидуализации → функциональные белки децидуальных клеток.
Сейчас нам важен только первый вагончик — промотор гена FOXO1. Важным он оказался и для эволюции плаценты. Изменения, затронувшие промотор гена FOXO1, способствовали появлению восприимчивости этой области к сигналам начала децидуализации (от прогестерона и цАМФ): вагончик тронулся, поезд поехал, реакция децидуализации запустилась, децидуальные клетки образовались. А об их значимости в формировании плаценты мы уже говорили.
Важно также понимать, что белок FOXO1 участвует в жизни не только децидуальных клеток, то есть не является специфичным для них. Специфична в этих клетках именно регуляция гена FOXO1. Что же такого необычного произошло в промоторе?
Всё просто: изменилась нуклеотидная последовательность, способная в ходе нужных реакций связываться с нужными белками. Для наглядности изменения важных участков последовательности нуклеотидов изображены на рисунке 19.
Рисунок 19. Изменения нуклеотидных последовательностей в промоторах плацентарных (человек, ламантин) и сумчатых (кенгуру, опоссум). Показаны одинаковые у всех видов нуклеотиды (*) и нуклеотиды, общие только у плацентарных (желтым цветом) и только у сумчатых (фиолетовым цветом).
У сумчатых децидуальные клетки не образуются изначально. А вот упомянутые ранее жвачные с неинвазивной плацентой потеряли способность к децидуализации в процессе эволюции. Это рассматривается как одна из возможных причин, которая привела у них к появлению неинвазивной плаценты.
Подводя итоги
Жизнь запрограммирована в нуклеотидной цепочке молекулы ДНК, которая изменяется с течением времени в различных направлениях. Основанные на этом процессе отличия могут обеспечить получившему их виду уникальность и преимущество. Преимущества же позволяют приспособиться к изменяющимся условиям: выжить, пройти естественный отбор, сохранить вид.
Развитие плаценты помогло плацентарным освоиться на нашей планете после исчезновения наземных видов динозавров и способствовало началу эры млекопитающих. Ретровирусные инфекции, дупликации генов, изменения нуклеотидной последовательности регуляторных участков ДНК — одни из важных генетических механизмов эволюции плаценты.
Ученые в этой области изучают гораздо больший список генов и их регуляторов, чем охвачено в данной работе. И благодаря этим важнейшим генетическим исследованиям с каждым годом раскрывается всё больше тайн, связанных с беременностью, развитием и рождением. Немаловажно, что многие открытия приобретают практическую значимость в репродукции человека и развитии биотехнологий, которые позволяет решать насущные проблемы бесплодия и прерывающейся беременности.
Кто знает, сколько еще неизведанных путей в лабиринте, созданном эволюцией и называемом Древом жизни! А сколько из них мы сможем пройти, изучить, понять? Осилит ли Человек эту задачу, или пути эволюции неисповедимы?
Источник: БИОМОЛЕКУЛА
