Ученые сумели ослабить побочные эффекты терапии Т-лимфоцитами с химерными антигенными рецепторами (CAR), не убивая эти клетки, а лишь на время подавляя их активность. Это позволит проводить лечение CAR-T-лимфоцитами, сведя к минимуму негативную реакцию организма на эти клетки. Результаты изложены в Science Translational Medicine.
Т-лимфоциты с химерными антигенными рецепторами используют при лечении различных видов рака даже на терминальной стадии болезни. Их забирают у самого пациента и модифицируют так, чтобы рецепторы на их поверхности максимально эффективно связывались с молекулами, характерными для клеток конкретной опухоли. После модификации лимфоциты возвращают в организм. Находя свои мишени, CAR-T-лимфоциты выделяют цитотоксические вещества или молекулы цитокинов, которые привлекают и активируют другие компоненты иммунной системы, способные уничтожить раковые клетки.
Проблема в том, что вновь пришедшие на место борьбы с опухолью клетки тоже выбрасывают цитокины, что активирует еще больше лимфоцитов. Это состояние называется цитокиновым штормом и проявляется лихорадкой, рвотой, диареей, слабостью, болями в различных частях тела и снижением уровня кислорода в крови и возможна даже гибель пациента. Цитокиновый шторм можно остановить в условиях клиники, но это удается сделать не всегда. При борьбе с ним введенные CAR-T-лимфоциты уничтожают, что убирает не только побочные, но и полезные эффекты терапии.
Группа исследователей из Вюрцбургского университета и Мемориального онкологического центра имени Слоуна — Кеттеринга во главе с Михелем Худецеком (Michael Hudecek) нашла средство для временной инактивации CAR-T-лимфоцитов при риске цитокинового шторма. Им оказалось лекарство под названием дазатиниб. Оно подавляет активность одной из тирозинкиназ, специфических для лимфоцитов. В экспериментах на мышах дазатиниб давали каждые шесть часов животным с лимфомой с третьего по пятый день после введения лимфоцитов с химерными антигенными рецепторами. В другой серии опытов препарат вводили пять раз с третьего по 33 час после инъекции CAR-T-лимфоцитов мышам особой линии, у которых летальный цитокиновый шторм развивается почти со стопроцентной вероятностью.
Схема эксперимента с введением дазатиниба в течение двух дней
Схема эксперимента с введением дазатиниба в течение 30 часов
Первая группа экспериментов показала, что дазатиниб обратимо инактивирует клетки с химерными антигенными рецепторами. После двухдневного приема препарата подавляющее большинство CAR-T-лимфоцитов остаются живы, но при этом не выделяют цитокинов и других веществ, провоцирующих иммунные реакции. После отмены дазатиниба активность этих клеток восстанавливается за несколько часов, и они продолжают бороться с опухолями. Во второй серии экспериментов через 48 часов от введения модифицированных лимфоцитов в контрольной группе в живых осталось только 25 процентов мышей, остальные погибли в результате цитокинового шторма. В группе животных, получавших дазатиниб, выживаемость к концу того же срока составила 70 процентов. Авторы отмечают, что концентрацию вводимого лекарства можно подбирать так, чтобы инактивировать все CAR-T-лимфоциты или только какую-то их часть.
Если активностью Т-лимфоцитов с химерными антигенными рецепторами получится управлять и в организмах людей, разработка новых видов CAR-T-терапии ускорится. Некоторые клинические испытания таких лимфоцитов пришлось свернуть из-за гибели пациентов — участников. Средство, которое позволит избежать таких смертей, сделает CAR-T-лимфоциты намного более безопасными, но не менее эффективными в борьбе с раком и другими заболеваниями — в том числе ВИЧ.
Источник: N+1
