Первая половина года выдалась на редкость богатой на события в области разработки лекарств и медицинских устройств: несмотря на уход Скотта Готтлиба — наверное, лучшего из руководителей FDA, — с поста, агентство не снижает активности в плане стимулирования новых исследований, открытости и готовности сотрудничать с разработчиками. В итоге в первой половине 2019 года было зарегистрировано 13 новых лекарств (по сравнению с 16 в прошлом году). О некоторых из них дальше будет сказано подробнее, как и о заметных результатах клинических исследований, цифровых технологиях, меняющих здравоохранение, дебатах о ценах на лекарства и успехах генной терапии.

Новые препараты

• FDA зарегистрировало первый препарат класса nanobodies — то есть мини-антител, которые сочетают специфичность антител с небольшим размером, что упрощает производство и облегчает проникновение препарата в ткани. Препарат caplacizumab компании Ablynx связывает фактор фон Виллебранда — белок, играющий важную роль в свёртывании крови, и предназначен для лечения приобретённой тромбоцитопенической пурпуры — редкого аутоиммунного заболевания, у которого до сих пор не было специфического лечения.
• В марте было одобрено сразу два пероральных препарата для лечения вторично-прогрессирующего рассеянного склероза — Mayzent (siponimod) компании Novartis и Mavenclad (Cladribine) компании Merck KGaA (в США и Канаде известна как EMD Serono). До тех пор у пациентов с вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом был только один внутривенный препарат — окрелизумаб.
• Одобрение получил антительный препарат для лечения одного из видов лимфомы, устойчивой к терапии. Polatuzumab vedotin связывает белок CD79b на поверхности клеток лимфомы, после чего попадает внутрь клеток и убивает их с помощью токсина, прикреплённого к антителу. Препарат вызвал полный ответ на терапию у 40 % пациентов, что сравнимо с ответами на терапию CAR-T, только антитело гораздо дешевле и у него более благоприятный профиль побочных эффектов.
• Компания J&J (Johnson & Johnson) получила одобрение на первый таргетный препарат для лечения рака мочевого пузыря, устойчивого к терапии препаратами платины — erdafitinib. Это ингибитор рецепторов FGFR, которые отвечают за выживание и пролиферацию раковых клеток. Препарат получил ускоренное одобрение по результатам исследования, где на него ответило 32 % пациентов. Для полного одобрения потребуется продолжить исследования и подтвердить эффективность лекарства.
• Одобрен препарат для повышения женского либидо.

После череды провалов — долгожданный успех в области RSV

RSV — респираторный синцитиальный вирус — как правило, вызывает симптомы обычной простуды, заражая дыхательные пути. Однако у людей с уязвимой иммунной системой, например, новорождённых (особенно недоношенных) или пожилых, он может вызвать тяжёлую инфекцию нижних дыхательных путей и привести к смерти. У младенцев до года это основная причина госпитализации. Единственный одобренный препарат для профилактики RSV-инфекции — антитело Синагис (паливизумаб, palivizumab) компании AstraZeneca. Он показан детям с повышенным риском развития RSV-инфекции: с бронхолёгочной дисплазией, с пороком сердца и недоношенным. Вводится препарат один раз в месяц внутримышечно в течение пяти месяцев и стоит довольно дорого, но в ряде стран, в том числе в России, доступен бесплатно по страховке. Синагис хорошо защищает от инфекции: в клиническом исследовании частота инфицирования в группе плацебо составила 10,6 %, а в группе препарата — 4,8 %. Выраженность нежелательных явлений не отличалась между группами.

Многие компании пытались разработать вакцины против RSV, однако пока эти попытки проваливались. Так, вакцина компании Novartis не показала эффективности сразу в двух исследованиях: у пожилых и у новорождённых (вакцина вводилась в третьем триместре матерям). В 2017 году была прекращена разработка антитела компании Regeneron Pharmaceuticals на здоровых младенцах.

Рисунок 1. Модель респираторного синцитиального вируса. Антитела связываются с белком F на поверхности вируса и не дают вирусу проникнуть в клетку.

AstraZeneca сумела получить улучшенную версию Синагиса — новое антитело нейтрализует больше штаммов вируса, обеспечивая более широкую защиту, и дольше циркулирует в крови: одного укола достаточно для защиты в течение 4—5 месяцев, то есть на весь осенне-зимний период. Такой профиль позволит применять новый препарат и у здоровых младенцев, если текущие исследования окончательно докажут достаточную эффективность и безопасность у них.

Мозговой имплант для лечения эпилепсии

FDA зарегистрировало устройство компании Medtronic для глубокой электрической стимуляции мозга (DBS) при эпилепсии. Эпилепсия — одно из самых распространённых неврологических заболеваний, она диагностируется ежегодно у 2,4 млн человек. При ней время от времени случаются припадки, причина которых — избыточное возбуждение нейронов в головном мозге. Иногда это возбуждение вызывается повреждениями мозга (травмы, инсульты и др.), иногда причина неясна. Часто источником возбуждения становится таламус, один из отделов промежуточного мозга. Припадки проявляются в виде судорог в какой-либо части тела либо по всему телу, и иногда сопровождаются потерей сознания. У 70 % пациентов при правильном консервативном лечении припадки удаётся практически полностью предотвратить. Однако остальным требуется более радикальная терапия.

В клиническом исследовании на 110 пациентах, не отвечающих на лекарственную терапию, с шестью или более припадками в месяц, уже через полгода после установки устройства DBS количество приступов снизилось, по меньшей мере, вдвое у 59 пациентов, а у 14 пациентов приступы вообще прекратились. Через семь лет наблюдения медианное снижение частоты приступов составило 75 %.

Рисунок 2. Схема установки устройства глубокой стимуляции мозга (DBS microelectrode) и стимулятора (Chest implanted stimulator).

Устройство состоит из пары электродов, которые возбуждают электрические импульсы частотой 120—180 Гц в задних ядрах таламуса, где происходит генерация припадков, и нейростимулятора. Нейростимулятор — прибор, похожий на кардиостимулятор, он устанавливается под кожу на груди и соединяется с электродами проводами. Операция в случае эпилепсии проводится под общим наркозом, после того как точное место установки электродов определено с помощью МРТ.

Такие устройства уже применяются у пациентов с болезнью Паркинсона и некоторыми психиатрическими расстройствами, с 1997 года установлено боле 150 000 стимуляторов.

А вот мозговой имплант другого рода не смог улучшить симптомы у пациентов с болезнью Паркинсона. Устройство представляет собой насос, подсоединённый к четырём пробиркам, имплантированным в мозг. Таким образом туда доставляется белковый препарат GDNF (glia cell line-derived neurotrophic factor), который, как было показано, стимулирует нейрогенез и защищает нейроны от повреждающих воздействий. Однако ни прямое введение GDNF в желудочки мозга, ни новая система его постоянной доставки не повлияли на течение болезни Паркинсона. Это лишний раз показывает, насколько мало мы ещё знаем о причинно-следственных связях в организме, и особенно в мозге.

Рисунок 3. Схема установки мозгового импланта для доставки GDNF.

Роботизированная таблетка

В этом году впервые успешно прошла испытания на людях таблетка, которая автоматически обеспечивает введение лекарства прямо в стенку кишечника. Благодаря покрытию, устойчивому к кислой среде, таблетка проходит нетронутой через желудок и попадает в кишечник, где её оболочка растворяется. Баллон, находившийся внутри оболочки, надувается, и проталкивает иглу с лекарством через стенку кишечника. В кишечнике нет болевых рецепторов и много кровеносных сосудов, что делает его идеальным местом для инъекций. Абсорбция лекарства у животных была не хуже, чем при подкожном введении.

После исследований более чем на сотне животных компания Rani Therapeutics получила разрешение дать свою таблетку здоровым добровольцам. В исследовании на людях вводилась таблетка без лекарства, чтобы оценить безопасность и взаимодействие с приёмом пищи. Ни один из участников не отметил неприятных ощущений от капсулы.

Рисунок 4. Роботизированная таблетка выпустила иглы в кишечнике.

Для последующего исследования на пациентах компания выбрала октреотид — синтетический пептид, используемый для лечения гормонального расстройства — акромегалии. В перспективе исследователи надеются таким способом вводить инсулин и Хумиру (adalimumabum) — наиболее продаваемый препарат в мире, моноклональное антитело для лечения ревматоидного артрита и других аутоиммунных заболеваний.

Ещё одна команда разработчиков с похожей технологией пока исследует её на животных. Капсула имеет такую форму, что, попадая в желудок, она оказывается всегда иглой в сторону его стенки. Такую форму учёные заимствовали у леопардовой черепахи, которая легко переворачивается на живот из любого положения. Сахарная оболочка капсулы растворяется, игла втыкается в стенку желудка и вводит инсулин. Исследователи показали, что количество инсулина, попадающее в кровь, не меньше, чем при подкожной инъекции и способно эффективно снижать уровень глюкозы. По этой ссылке можно посмотреть видеоролик о том, как устройство доставляет инсулин в стенку желудка:

Рисунок 5. Капсула всегда переворачивается иглой к стенке желудка, подобно леопардовой черепахе, благодаря плоскому основанию и заострённому верху. Источник картинки.

Правда, и в первом, и во втором случае продукты не содержат никакой электроники, так что неясно, справедливо ли называть их «роботизированными». Однако в любом случае это шаг вперёд по сравнению с имеющимися лекарствами.

В области роботизированной хирургии всё не так радужно: хотя есть исследования, свидетельствующие о более высокой эффективности роботизированных подходов, но накапливаются данные и о неблагоприятном соотношении пользы и риска. Так, в исследовании операций по удалению матки при раке шейки матки сравнивали минимально инвазивную (в том числе роботизированную) хирургию и обычную. Оказалось, что выживаемость через три года после обычной хирургии составила 99 %, а после минимально инвазивной — 93,8 %.

Помощь роботов позволяет делать хирургам меньшие разрезы, и такие операции, как правило, сопровождаются меньшей болью, меньшей потерей крови, в их ходе реже заносятся инфекции. Конечно, робот проводит операцию не сам — хирург управляет механической рукой, глядя на экран с трёхмерным изображением в высоком разрешении. Помимо всех этих плюсов, роботизация используется клиниками в качестве рекламного преимущества, поэтому хирурги склонны использовать эти походы даже для таких операций, где соотношение риска и пользы пока недостаточно изучено.

Такая ситуация заставила FDA выпустить предупреждение о том, что хирургические роботы не одобрены для процедур мастэктомии, а также для лечения или профилактики раков. FDA также предупреждает, что не все хирурги проходят необходимые тренинги именно по тем операциям, которые они выполняют с помощью роботов.

Телемедицинские киоски

Компания OnMed из Флориды запускает в США сеть телемедицинских киосков. Любой человек может воспользоваться персональной кабинкой и получить консультацию у врача высокой квалификации. Кабинка способна измерить температуру, вес и некоторые другие жизненные показатели пациента. Самое интересное — если врач назначает лекарство, пациент может получить его сразу же, так как в кабинке хранятся наиболее распространённые препараты вроде антибиотиков и антигистаминных лекарств. Визит занимает 8—15 минут, между визитами кабинка стерилизуется УФ-излучением. У компании есть договорённости с рядом клиник, чьи врачи будут проводить консультации, а также с аэропортами, университетами, торговыми сетями — насчёт размещения кабинок. Ряд страховых компаний, включая государственную Medicare, согласились покрывать расходы пациентов.

Рисунок 6. Внешний вид телемедицинской кабинки OnMed.

Французская компания H4D представила свой продукт похожего свойства, однако он не выдаёт лекарства после консультации.

Есть опасения, что бизнес-модель таких компаний окажется нежизнеспособной: в 2015 году компания HealthSpot, собравшая $43 млн, обанкротилась, несмотря на хорошие партнёрства и целеустремлённость команды.

ЭКГ от Apple

В марте 2019 года Apple опубликовала результаты исследования Apple Heart Study, проведённого Стэнфордским университетом. Исследование охватило более 400 000 человек и призвано было ответить на вопрос, насколько предупреждение устройства о нерегулярном сердечном ритме может свидетельствовать о фибрилляции предсердий (одном из видов аритмии). Если участник исследования получал предупреждение, он должен был пройти консультацию врача и получить ЭКГ-пластырь, который нужно было носить в течение недели для детекции аритмии.

Предупреждение о нерегулярном ритме в ходе исследования получило 0,5 % участников, или около 2000 человек. Из них у 34 % в следующую неделю пластырь определял аритмию. Такой низкий уровень подтверждения исследователи объясняют тем, что аритмия — нерегулярное событие, и вполне могла не проявиться в течение недели. Вместе с тем, в период ношения пластыря предупреждение о нерегулярности ритма по данным Apple Watch совпадали с действительной аритмией в 84 % случаев. Результаты этого исследования следует рассматривать как предварительные, тем более что они проводились с предыдущей версией Apple Watch, в которую ещё не была встроена возможность снимать ЭКГ.

Apple совместно с J&J планирует запуск исследования с последней версией устройства у пациентов старше 65 лет, в котором будет определяться не только способность распознавать фибрилляцию предсердий, но и обеспечивать профилактику инфарктов, инсультов и сердечно-сосудистой смертности.

Фибрилляция предсердий наблюдается у 33 миллионов пациентов в мире и является причиной около 130 000 смертей и около 750 000 госпитализаций, согласно подсчётам J&J.

Рисунок 7. При фибрилляции предсердий сердце сокращается неравномерно, повышаются риски сердечной недостаточности, инсульта, деменции.

Другие AI-устройства

Прогресс наблюдается и у других разработчиков устройств под общим названием Software as a Medical Device (компьютерная программа как медицинское устройство), как правило, использующих искусственный интеллект. Причём за первую половину 2019 года FDA одобрило больше таких устройств, чем за всё предыдущее время.

Так, FDA одобрило сенсоры компании Current Health для домашнего использования. Они предназначены для удалённого мониторинга состояния пациентов, в первую очередь, с сердечной недостаточностью и хронической обструктивной болезнью лёгких. Таким пациентам чаще требуется врачебное внимание, и важными задачами являются как своевременное обращение к врачу или госпитализация, так и снижение ненужных врачебных визитов. Сенсоры Current Health ранее уже использовались в клиниках, теперь же разрешено их самостоятельное использование пациентами. Устройство носится на плече и измеряет ряд параметров жизнедеятельности (частоту дыхания и сердечных сокращений, насыщение капилляров кислородом, температуру, подвижность), имеет чат-бота и возможность удалённого консультирования, а все данные отправляются на анализ системе искусственного интеллекта, которая призвана вовремя реагировать на тревожные симптомы и подключать в таких случаях врача. Так, в одном из исследований на 22 % были снижены ненужные визиты к врачу. Приверженность пациентов устройству составила 92 %.

Ещё одна замечательная разработка в области искусственного интеллекта — eMurmur, система распознавания сердечных шумов, которая в этом году получила одобрение FDA. Точность распознавания шумов врачами очень низкая — 20—25 %, тогда как алгоритм способен обеспечить распознавание не менее чем в 85 % случаев, что продемонстрировано в пяти исследованиях более чем на 1000 пациентах.

Сердце на принтере

Учёные из Израиля напечатали на 3D-принтере модель человеческого сердца из собственных клеток пациента. Пока что это уменьшенная копия — всего 2,5 сантиметра в диаметре, — и оно не умеет сокращаться, так как содержит только два типа клеток: кардиомиоциты (клетки сердечной мышцы) и эндотелиальные (сосудистые) клетки. Также исследователи смогли напечатать заплатки для целей сердечной хирургии.

Главное достижение разработчиков — использование собственных тканей пациента, что намного снижает вероятность иммунного отторжения пересаженных органов и тканей. Учёные выделили клетки жировой ткани и получили из них индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (то есть такие, из которых можно получить множество различных клеток организма; за этот метод в 2012 была вручена Нобелевская премия по физиологии и медицине). Из внеклеточного матрикса пациента получили коллагеновый гидрогель, содержащий нужные белки и углеводы.

Стволовые клетки дифференцировали в эндотелиальные клетки и кардиомиоциты, которые стали двумя типами «чернил» для принтера. Перед печатью сердца учёные провели большую работу по моделированию сосудистой сети сердца на основе сканов компьютерной томографии. Поскольку самые мелкие сосуды — капилляры — на снимках КТ не видны, учёные прибегли к математическому моделированию, создав такую сеть капилляров, которая бы наилучшим образом обеспечивала сердечную ткань кислородом и питательными веществами.

Рисунок 8. Схема получения напечатанных на 3D-принтере заплаток и сердца из собственных тканей пациента. Источник картинки.

Рисунок 9. Эксперименты по получению сердца, напечатанного на 3D-принтере. e) Модель будущего сердца; f, g) напечатанное сердце в ванночке; h) сердце после введения голубой и красной краски в желудочки для визуализации внутреннего пространства; i) 3D-конфокальное изображение сердца. Кардиомиоциты фиолетовые, эндотелиальные клетки оранжевые; j, k) окрашивание среза сердца на актинин (зелёный), маркер кардиомиоцитов.

У учёных есть надежда, что в будущем им удастся создать полноразмерное, сокращающееся сердце, так как органов для трансплантации сейчас не хватает: около 17 % пациентов, стоящих в очереди на ожидание пересадки сердца, умирают, не дождавшись донорского органа.

Генная терапия: и успехи огромны, и цены зашкаливают

В 2017 году в США была зарегистрирована первая генная терапия Luxturna компании Spark Therapeutics для лечения редкой дистрофии сетчатки, и компания установила на неё цену $850 000 за оба глаза, что сделало это лекарство самым дорогим на рынке. В 2019 рекорд был побит: сразу два зарегистрированных продукта объявили о ценах 1,6 и 2,1 млн долларов, и это снова геннотерапевтические продукты, что, конечно, не случайно.

Попробуем разобраться, что это за препараты, почему они такие дорогие, стоят ли они своих денег, и кто за это будет платить.

Первый препарат — компании bluebird bio, о которой мы пишем почти в каждом обзоре новостей биофармы, так как она один из самых старых и раскрученных игроков в области генной терапии. В 2019 году компания наконец получила своё первое одобрение по бета-талассемии в Европе. Это заболевание, при котором мутации в гене гемоглобина приводят к анемии, что является причиной задержек в развитии и других нарушений. Тяжёлые случаи лечатся только с помощью постоянных переливаний крови, которые также создают проблемы для здоровья пациентов. Технология Zynteglo предполагает отбор клеток костного мозга у пациента, их модификацию вирусным вектором, который содержит нормальный ген гемоглобина, и введение обратно пациенту.

Продукт исследовался до сих пор только у 32 пациентов, которым до лечения требовалось от 10 до 39 переливаний в год. В первом исследовании 11 из 14 пациентов в течение как минимум двух лет после терапии перестали нуждаться в переливаниях крови (максимальный срок наблюдения почти 6 лет). На основании этих данных препарат получил условную регистрацию, то есть компания обязана продолжать исследования и регулярно публиковать новые результаты.

Компания установила на свой препарат цену в 1,58 млн евро, растянутых на пять лет: 315 000 евро за первый год, а остальные четыре платежа — только в случае, если лекарство продолжает работать. Компания утверждает, что даже стоимость более $2 млн была бы оправдана, так как речь идёт о потенциальном излечении пациентов и снятии с них (и со здравоохранения) бремени постоянных переливаний крови.

Понятно, что большинство пациентов не можeт платить за терапию из своего кармана. Сейчас компания ведёт переговоры со страховыми компаниями и минздравами европейских стран, чтобы достигнуть окончательных соглашений о покрытии лекарства страховками.

Однако настоящим «чемпионом» по стоимости терапии стала компания Novartis со своим препаратом Zolgensma (onasemnogene abeparvovec) для лечения спинальной мышечной атрофии: хотя стоимость в $2,125 млн меньше, чем первоначальные $4,5 млн, о которых сообщала компания, она всё равно выглядит запредельной — но только на первый взгляд.

Спинальная мышечная атрофия (СМА) — редкое наследственное заболевание, вызванное мутациями в генах SMA1 и SMA2, которые приводят к нарушению развития мышц ног, головы и шеи. Это одна из основных причин смертности детей от наследственных заболеваний.

Zolgensma представляет собой вирусный вектор, содержащий нормальный ген SMA1. Он вводится пациентам внутривенно, и вирус заражает клетки пациента, в том числе, мышечные. Ген SMA1 кодирует нормальный белок, который начинает производиться в заражённых клетках и должен замедлять прогрессию заболевания.

В клиническом исследовании Zolgensma получил 21 пациент в возрасте от 0,5 до 5,9 месяцев. Из них к марту 2019 года 13 пациентов (62 %) дожили до возраста 14 месяцев, а умер только один, хотя обычно при СМА до этого возраста доживает только 25 % пациентов.

Рисунок 10. Индивидуальные данные пациентов по шкале моторных навыков CHOP INTEND. Слева — пациенты, не получавшие генную терапию, справа — получившие Zolgensma. Единственный пациент, не ответивший на терапию, получил её в более позднем возрасте, чем ответившие.

Такая высокая цена, по расчётам Novartis, оправдана тем, что единственный препарат для лечения СМА, Spinraza (nusinersen), стоит $375 000 в год, то есть уже через пять лет Zolgensma окупается. Будущие исследования покажут, сможет ли один укол заменить постоянные инъекции Spinraza (три раза в год).

Дебаты о стоимости терапии приняли очень горячий характер в последнее время, особенно в связи с выходом на рынок новых дорогих средств терапии для узкого круга пациентов. С одной стороны, вызывает восхищение и удивление то, что слепые снова начинают видеть (как в случае Luxturna), а дети, которые были прикованы к инвалидной коляске и аппарату вентиляции лёгких, начинают ходить и смеяться (как в случае генной терапии компании Audentes Therapeutics против миотубулярной миопатии). С другой стороны, такая высокая цена многим кажется неоправданно большой. Однако не надо забывать, что все технологии со временем дешевеют. Но пока даже себестоимость генной терапии заоблачная (порядка $150 000), также огромны и риски, на которые идут компании-разработчики.

Характер публичных дебатов о стоимости терапии хорошо иллюстрируется противостоянием Минздрава Великобритании и компании Vertex Pharmaceuticals, которая производит лекарства для лечения муковисцидоза. В данном случае речь о малых молекулах, то есть относительно простых химических веществах, себестоимость производства которых невелика. Компания установила цену на свой препарат в Великобритании в размере 105 000 фунтов стерлингов. Британское агентство посчитало это слишком высокой ценой и предложило компании 500 млн фунтов на 5 лет за все продукты, которые она за это время выпустит. Vertex сумма не устроила, и переговоры зашли в тупик. Общественное возмущение вызвало то, что директор компании получает $17 млн в год, а её продажи составляют $5 млрд. Родители детей с муковисцидозом стали объединяться в «клуб покупателей», чтобы возить из Индии дженерик нужного им препарата в 5 раз дешевле оригинала.

Часто сторонники радикального снижения цен на лекарства аргументируют свою точку зрения тем, что лекарства на ранних стадиях разрабатываются академическими учреждениями, то есть на деньги налогоплательщиков. Однако это происходит довольно редко — примерно в 9 % случаев. В остальных случаях — и Vertex один из них — разработки ведутся на деньги компании. Исследования Vertex только на $200 млн в самом начале были проспонсированы благотворительным фондом, и более чем на $11 млрд за 20 лет — самой компанией. То есть компания ежегодно тратит около 70 % прибыли на довольно рискованный R&D. Естественно, если она намного снизит цены на препараты, привлекательность всей этой деятельности для её участников понизится, и новые препараты будет разрабатывать не на что.

Так что все участники рынка надеются, что конфликтные ситуации будут так или иначе разрешаться, а новые схемы оплаты дорогих лекарств позволят сделать их доступными для максимального числа пациентов.

Источник: ХХ2 ВЕК