Американские исследователи выяснили, что ключевую роль в возвращении Т-клеток из органов обратно в лимфу играет cфингозин-1-фосфат (S1P). Для миграции лимфоцитов через стенку сосуда оказался необходим градиент этого вещества, на который при помощи трех разных рецепторов реагируют как сами лимфоциты, так и клетки сосуда. Работа опубликована в журнале Science Immunology.
У Т-лимфоцитов есть стандартный жизненный сценарий. После рождения в тимусе и «обучения» они начинают «патрулировать» лимфу и кровоток, периодически заходя в лимфоузлы. Встретив чужеродный антиген, на который они заточены реагировать, Т-клетка начинает делиться, после чего часть потомков отправляется «наводить порядок» в пораженную ткань.
Эти клетки могут потом вернуться в патруль или же остаться караулить патогены на месте ликвидированного воспаления. Большую роль в перемещениях Т-клеток играет сфингозин-1-фосфат (S1P), одно из ключевых для иммунной системы сигнальных веществ. Существует пять типов рецепторов к этому веществу, любой из которых может запустить свой специфический ответ. В частности, активность рецепторов первого типа регулирует выход Т-лимфоцитов из тимуса или из лимфоузлов.
Группа исследователей во главе с Яньбао Сюн из университета Мэриленда в Балтиморе предположила, что S1P и его рецепторы могут оказаться важны и для возвращения Т-лимфоцитов из органов «домой» в лимфу. Для проверки этого они сделали модель стенки сосуда из двух сообщающихся полостей, разгороженых между собой проницаемой мембраной с живущими на ней клетками эндотелия, который в организме выстилает сосуды.
В природе поверхности клеток эндотелия, «смотрящие» внутрь сосуда и наружу, разные. Чтобы воспроизвести эту разницу в модели, клетки по-разному ориентировали, располагая их с разных сторон мембраны. Поместив в одну полость Т-клетки, а в другую добавив S1P, ученые получили возможность смотреть реакцию клеток на градиент этого вещества и наблюдать за миграцией лимфоцитов сквозь стенку. Кроме того, авторы статьи проверяли свои идеи in vivo на мышах.
Микрофотография Т-клеток (их окрашенные голубым ядра отмечены желтыми стрелками), мигрировавших сквозь клетки эндотелия (на рисунке красного цвета, с большими голубыми ядрами и подведенными желтыми границами). Белой стрелкой отмечен Т-лимфоцит, находящийся с лругой стороны эндотелия
Оказалось, что клетки эндотелия активно помогают Т-лимфоцитам попасть в лимфу. В эксперименте лимфоциты мигрировали по градиенту S1P, но делали это менее охотно, если клетки эндотелия отсутствовали или были неправильно ориентированы (как если бы лимфоциты были внутри сосуда, а S1P снаружи). Авторы статьи предположили, что клетки стенок сосудов могут сами реагировать на S1P и выделять в ответ другие вещества, помогающие миграции.
Процент Т-клеток, мигрировавших через мембрану с клетками эндотелия (iSVEC) и без них в зависимости от концентрации S1P
Чтобы почувствовать присутствие S1P, у клеток эндотелия есть рецепторы первого и второго типов. Используя их выборочную блокировку, исследователи выяснили, что именно активные рецепторы второго типа необходимы для попадания Т-лимфоцитов домой. В эксперименте сигнал от них увеличивал проницаемость эндотелия и регулировал активность белков межклеточных контактов, помогая Т-клеткам преодолеть отделяющий их от лимфы барьер.
При блокировке рецептора второго типа (справа) окклюдиновые контакты между клетками эндотелия (окрашены голубым) становятся плотнее по сравнению с контролем (слева)
Т-клетки сами по себе тоже реагировали на сигнал от S1P, но использовали для этого рецепторы первого и четвертого типов: благодаря их работе они эффективнее взаимодействовали с клетками эндотелия. Таким образом, сигнал от одной молекулы — S1P — воздействовал одновременно как на мигрантов, так и на проницаемость границы, причем в разных клетках это было опосредовано разными рецепторами.
Свойство S1P управлять миграциями лимфоцитов можно использовать в лечебных целях. При аутоиммунных заболеваниях, таких как рассеянный склероз, Т-клетки начинают ошибочно нападать на клетки нервной системы, и исследователи придумали «выманивать» их из ЦНС, воздействуя на рецепторы S1P.
Источник: N+1
