Первое клиническое испытание технологии редактирования генов CRISPR на людях за пределами Китая получило официальное продолжение. Представители фармацевтических компаний CRISPR Therapeutics и Vertex заявили, что они уже испытали экспериментальное лечение, попробовав с его помощью вылечить человека с редким заболеванием крови, а также проводят клинические испытания в Европе и Канаде, планируя расширить географию и на США.
Клинические испытания технологии редактирования генов CRISPR на сегодняшний день проводятся сразу в нескольких странах.
Напомним, что в Поднебесной подобного рода исследования проводятся на протяжении двух последних лет.
Клиническое испытание за пределами Поднебесной началось в 2018 году, однако впоследствии специалисты из Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) временно приостановили его в ожидании "решения некоторых вопросов". Теперь же одно из первых испытаний методики с использованием CRISPR на людях возобновилось.
Вкратце напомним, что CRISPR – это аббревиатура от слов Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, что можно перевести как "короткие палиндромные повторы, расположенные группами и разделённые одинаковыми промежутками".
Такая система CRISPR используется бактериями, использующими "молекулярные ножницы" для защиты от вирусов. Её ключевым компонентом является позаимствованный у одноклеточных фермент Cas9. Им управляет короткий фрагмент генетического кода – РНК-гид. Он указывает на нужный участок ДНК, где цепочка и разрезается.
Благодаря этому методу исследователи могут модифицировать геном любого организма – растения, животного и даже человека.
В данном случае речь идёт о лечении человека при помощи методики редактирования генов, которая носит название CTX001. Она предназначена для терапии бета-талассемии (генетического заболевания, при котором нарушается построение бета-цепи гемоглобина) и серповидноклеточной анемии. Эти болезни были выбраны в качестве "первых ласточек" по той простой причине, что оба состояния вызваны мутацией в одном единственном гене.
CTX001 подразумевает "проектирование" стволовых клеток пациента, в которые внесено одно генетическое изменение. С его помощью специалисты намерены повысить уровень фетального гемоглобина в эритроцитах.
Как объясняется в пресс-релизе исследования, у пациентов из периферической крови будут выделены гемопоэтические стволовые клетки. Затем эти клетки будут отредактированы при помощи системы CRISPR/Cas9.
Изменённые клетки впоследствии будут внедрены в организм пациента в рамках трансплантации стволовых клеток. Испытуемые будут находиться под тщательным контролем медиков, которые определят, когда отредактированные клетки начинут создавать зрелые клетки крови (процесс известен как приживление).
В дальнейшем исследователи будут контролировать состояние пациентов, чтобы отследить воздействие CTX001 сразу по нескольким показателям.
Добавим, что нынешние испытания являются первым из двух запланированных тестирований процедуры CTX001 в Канаде и Европе. Регистрация пациентов из США начнётся чуть позже в этом году. Отмечается, что учёные уже нашли в США первого пациента, на котором в ближайшие несколько месяцев будет испытано новое лечение.
Первоначально специалисты проведут процедуру только на двух пациентах, чтобы оценить безопасность лечения. Потом они перейдут к тестированию на большем количестве людей.
Второе испытание CTX001 на пациентах теперь уже с серповидноклеточной анемией последует сразу за первым. В этом случае специалисты применят схожий процесс лечения. Ранее представители FDA присвоили ему статус "ускоренного рассмотрения" (Fast Track Designation).
"Мы добились огромного прогресса в CTX001 и рады сообщить, что мы испытали лечение на первом пациенте с бета-талассемией в рамках этого клинического исследования", – рассказывает генеральный директор CRISPR Therapeutics доктор Самарт Кулкарни.
По его словам, "это знаменует собой важную научную и медицинскую веху и начало усилий по полной реализации терапии CRISPR/Cas9 как нового класса медицинского лечения серьёзных заболеваний".
Добавим, что клинические испытание CTX001 – не единственная терапия CRISPR, которая в настоящее время тестируется. В скором времени в Пенсильванском университете должна начаться ещё одна подобная работа. Правда, в этом случае специалисты будут применять отредактированные при помощи CRISPR иммунные клетки, чтобы нацелиться на три типа рака: множественную миелому, саркому и меланому.
Как уже отмечалось ранее, в Китае клинические испытания CRISPR на людях продолжаются уже по крайней мере два года. Правда, специалисты пока не опубликовали результаты. Более того, некоторые СМИ указывают на некоторые проблемы, которые возникли в ходе исследования.
Так, в декабре прошлого года издание The Wall Street Journal сообщало о том, что состояние китайских пациентов с онкологией (число которых не раскрыто), прошедших экспериментальную генную терапию, не отслеживается авторами работы должным образом.
По данным издания, учёные, ответственные по крайней мере за одно исследование, не смогли впоследствии поддерживать связь со своими пациентами и провести нужные обследования. А это должно быть сделано обязательно, если специалисты хотят понять, как подобное лечение сказывается на организме людей.
Напомним, что в Китае учёные могут приступить к клиническим испытаниях после получения соответствующего одобрения от совета по этике своей больницы. В других странах получить подобное одобрение намного сложнее.
Некоторые эксперты также указывают на недостатки самой методики. Специалисты часто рапортуют о том, что различные "ответвления" CRISPR способны приводить к ошибкам редактирования ДНК, и это вызывает справедливую озабоченность по поводу применения технологии.
В частности, не так давно в издании Science были опубликованы сразу два исследования (первое и второе), которые показали, что один из видов редактора оснований ДНК вызывает множество нежелательных и, что самое важное, потенциально опасных, "нецелевых" генетических изменений.
Как отмечает химик из Гарвардского университета Дэвид Лю, чья команда разработала первое поколение редакторов оснований, в целом ошибки довольно редки, и они вряд ли помешают лабораторному использованию технологии. Тем не менее подобных "сбоев" вполне достаточно, чтобы они могли заставить волноваться тех, кто рассматривает возможность использования технологии для лечения людей.
Тут следует пояснить, чем редактор оснований отличается от бактериальной системы защиты. CRISPR является относительно непредсказуемой формой "молекулярных ножниц", разрезающих большие участки молекулы ДНК, а новые системы переписывают отдельные "буквы" ДНК.
Редакторы оснований соединяют направляющую РНК с Cas9, который разрезает только одну нить ДНК. Новый молекулярный комплект также может включать в себя фермент под названием дезаминаза, который может химически изменить одно основание на другое. Считается, что такие редакторы оснований контролировать проще, поэтому исследователи никак не ожидали увидеть нецелевые разрезы. Между тем такого рода ошибки всё же появляются.
Недавно две группы исследователей, в основном базирующиеся в Китае, провели две независимые работы с использованием риса и эмбрионов мышей. В результате они обнаружили большое количество нецелевых мутаций, когда использовался редактор, заменяющий цитозин на тимин. А вот второй редактор оснований, замещающий гуанин аденином, не допускал таких ошибок.
В первом исследовании, которое было проведено под руководством биолога Гао Цайся из Китайской академии наук, сравнивалась ДНК 77 растений. Они были изменены при помощи различных редакторов оснований.
Оказалось, что редакторы, преобразующие цитозин на тимин, примерно в два раза удвоили уровень мутаций на нецелевых участках генома.
"Мы были так удивлены и обеспокоены, что нам пришлось быть очень осторожными с нашими результатами, поскольку весь мир их будет тщательно оценивать. К счастью, другая группа работала с мышами и сделала очень похожее наблюдение, хотя их система, честно говоря, даже лучше нашей", – говорит Цайся.
Что же касается второй работы, то оно проводилось под руководством специалистов из Китайской академии наук в Шанхае и Стэнфордском университете в Пало-Альто. Они опробовали редактор оснований только на одной из двух клеток, недавно сформированного эмбриона грызуна.
Сравнивая "потомство" этих двух клеток, исследователи обнаружили нецелевые мутации, созданные редактором основания цитозина, и они были более чем в 20 раз более распространёнными в сравнении с обычным уровнем фоновых мутаций.
При этом некоторые из мутаций произошли в геномных областях, которые играют определённую роль в развитии рака. В целом специалисты считают, что дальнейшая тонкая "настройка" дезаминазы или других компонентов системы может уменьшить нецелевые эффекты.
Что же касается клинических испытаний, то, как считают эксперты, здесь также необходимо получить результаты ни одного года исследований, прежде чем делать какие-либо выводы об эффективности и безопасности CRISPR. Произведёт ли система обещанную революцию в медицине или же нет покажет время, авторы проекта "Вести.Наука" будут тщательно следить за новыми работами и клиническими испытаниями и сообщать вам о результатах.
Источник: ВЕСТИ НАУКА
