Исследователи из Human Vaccines Project попробовали оценить разнообразие B-клеточных рецепторов отдельных людей. Несмотря на огромный потенциал изменчивости, авторы статьи в Nature выяснили, что у разных людей можно обнаружить одинаковые варианты этих рецепторов. Их оказалась на два порядка больше, чем если бы это было обусловлено случайностью.
Иммуноглобулин, входящий в состав B-клеточного рецептора. На концах "рук" этой структуры расположены вариабельные участки, необходимые для специфичного распознавания антигенов.
Чтобы быть готовым ко встрече с любым патогеном организму надо иметь наготове практически бесконечный арсенал рецепторов для их идентификации. Такие рецепторы с вариабельными участками для распознавания отдельных антигенов есть у иммунных B-клеток. При этом, генов, в точности соответствующих таким участкам в геноме человека нет. Количество возможных вариантов рецепторов неизвестно точно, но однозначно превосходит во много раз общее число белок-кодирующих генов в геноме (около двадцати тысяч). Это огромное разнообразие получается за счет того, что для производства рецепторов из относительно небольшого количества представленных в геноме вариантов разным образом выбираются и сшиваются сегменты, вместе образующие уникальные последовательности, называемые клонотипами. Небольшое количество генов таким образом дает начало невероятному количеству вариантов рецепторов, позволяя иммунной системе узнать практически любого патогена, в том числе из тех, с которыми она никогда еще не встречалась.
Две группы исследователей во главе с Чинкве Сото поставили перед собой задачу определить разные последовательности B-клеточных рецепторов у разных людей и сравнить получившиеся наборы между собой. Секвенировать абсолютно все B-клетки у испытуемых задача нереалистичная, но, тем не менее, авторы постарались охватить как можно больше вариантов внутри одного организма. Так как даже для одного человека у них получался огромный массив данных, исследователи решили поступиться количеством испытуемых и ограничились всего тремя взрослыми и тремя новорожденными.
В сумме они отсеквенировали вариабельные участки рецепторов из примерно 40 миллиардов клеток. Как уже говорилось, это далеко не все B-клетки каждого участника эксперимента. Тем не менее, можно прикинуть их общее разнообразие в организме, постепенно увеличивая объем взятых в обработку данных и проследив, как при этом растет число вариантов и экстраполировав результат. Среднее ожидаемое количество уникальных циркулирующих в крови участников эксперимента клонотипов оказалось около двадцати пяти миллиардов. Для начала исследователи считали за отдельный клонотип уникальные последовательности, но, сделав поправку на частые мутации, это число дополнительно уменьшилось на 35–46% за счет группировки похожих последовательностей.
Зависимость разнообразия клонотипов от количества данных для одного из взрослых. Тонкой линией показаны реальные данные, а ее продолжение толстой линией — экстраполяция
Неожиданно для исследователей наборы клонотипов сильно перекрывались между участниками эксперимента. Авторы статьи смоделировали синтетические наборы и оказалось, что шанс получить такое большое пересечение клонотипов случайно гораздо меньше — сотые доли процента вместо наблюдаемых 1-6 процентов.
a — пересечение клональных наборов для трех взрослых (обозначены разными цветами); b — пересечение клональных наборов для трех взрослых в ходе эксперимента и при симуляциях, позволяющих оценить долю случайных совпадений (для такого сравнения по методическим соображениям подходила только часть клонотипов, поэтому абсолютные цифры на рисунках а и b не совпадают)
В качестве одной из причин такого неожиданного совпадения последовательностей рецепторов у разных людей можно заподозрить то, что эти люди в прошлом встретились с одними и теми же патогенами и их антигенами. Спровоцированный этим иммунный ответ мог повлиять на набор обнаруженных вариантов. Тем не менее, при сравнении наборов взрослых и новорожденных, иммунная система которых еще не подверглась воздействию среды, авторы статьи тоже обнаружили общие клонотипы, пусть и в чуть меньшем количестве. Это говорит о том, что вышеуказанная причина — как минимум не единственная и существуют другие, требующие дополнительного изучения.
Эта работа — лишь часть проекта Human Vaccines Project. В дальнейшем они планируют посмотреть на репертуары рецепторов Т-клеток, разнообразие которых достигается аналогичным способом и описать все разнообразие иммунома (по аналогии с другими -омами так назвали набор всех молекулярных структур, связанных с работой иммунной системы), а также исследовать закономерности, по которым он работает. Для лечения многих заболеваний исследователи все чаще напрямую привлекают к этому иммунную систему пациента, так что результаты проекта могут оказаться крайне полезны при разработке новых вакцин и исследованиях антител.
Источник: N+1
