Представляем вашему вниманию традиционный полугодовой обзор фарминдустрии: новые лекарства от гриппа и мигрени и новые орфанные препараты, новая вакцина от туберкулёза и новые важные шаги в борьбе с раком, цифровизация биомедицинских технологий, лекарства для бедных, новые подробности о рыбьем жире, а также расширение списка показаний по уже выпущенным лекарствам.

Установлен новый рекорд

В этом году FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) впервые с 1996 года установило абсолютный рекорд по количеству новых зарегистрированных препаратов — 59 по сравнению с 46 в прошлом году и 53 в 1996-м.

Рисунок 1. Динамика выдачи регистрационных удостоверений новым продуктам в США. BLA Approvals — биологические продукты, NDA Approvals — малые молекулы, полученные путём химического синтеза. Filings — количество поданных заявлений.

*На графике данные на конец ноября, 26.12 было уже 59 препаратов.

Подходящий к окончанию год выделяется также по другим параметрам: впервые число зарегистрированных орфанных препаратов (для лечения болезней, которыми страдают менее 200 000 человек в США) превысило 50 %. У 35 % зарегистрированных препаратов — новый механизм действия. Расскажем о некоторых из них.

Vitrakvi (larotrectinib; Loxo Oncology). Этот препарат показан пациентам с любыми со́лидными опухолями (то есть не относящимися к кровеносной и лимфатической системе) независимо от поражённого органа. Главное, чтобы в опухоли присутствовал генетический маркер — слияние гена NTRK (кодирует белок нейротрофную рецепторную тирозинкиназу) с другими генами. Одобрение этого препарата — важный шаг в переходе от лечения опухолей на основе их локализации к назначению терапии исходя из генетической классификации опухоли.

Ещё один знаковый препарат — Onpattro (patisiran; Alnylam Pharmaceuticals), зарегистрированный по полинейропатии при TTR-амилоидозе (транстиретиновом амилоидозе). Мы писали о нём в прошлом году. Он замечателен тем, что это первый в истории успешный препарат класса малых интерферирующих РНК. До него все лекарства такого типа проваливались.

Впервые после Тамифлю одобрен препарат против гриппа с новым механизмом действия Xofluza (baloxavir marboxil; Roche Group), который сокращает продолжительность болезни. Он не отличается по эффективности от Тамифлю, но вместо десяти таблеток требуется всего одна.

За год были одобрены сразу три препарата нового типа для предотвращения мигрени — антитела против CGRP.

Статус блокбастера прогнозируют для антитела против калликреина Takhzyro (lanadelumab; Shire Plc) для лечения наследственного ангионевротического отёка (НАО), получившего регистрацию в августе. НАО — редкое генетическое заболевание, при котором дефектен один из ферментов системы комплемента, С1-ингибитор. У таких больных несколько раз в год происходят приступы, похожие на тяжёлую аллергическую реакцию (отёк Квинке), которые без купирования могут приводить к летальному исходу. Для профилактики приступов сейчас используется выделенный из плазмы С1-ингибитор Cinryze (Shire), который снижает частоту приступов на 50 %. Он вводится один раз в 3—4 дня внутривенно, стоимость лечения достигает $500 000 в год. Также в прошлом году была одобрена подкожная форма С1-ингибитора Haegarda (CSL Behring LLC) с введением два раза в неделю, снижающая частоту приступов на 84 %.

Рисунок 2. Каскад взаимодействий между белками плазмы, приводящий к ангионевротическому отеку. С1-ингибиторы Cinryze и Haegarda действуют, прерывая сразу несколько путей (показано стрелками со знаками «стоп»). Антитело против калликреина действует более избирательно

Lanadelumab вводится подкожно один раз в две недели, и в клиническом исследовании он показал снижение приступов на 87 % по сравнению с плацебо-группой. Он ингибирует калликреин — один из белков, участвующих в развитии приступа. Помимо более редкого введения, у него также есть потенциал снижения цены, потому что себестоимость производства моноклонального антитела гораздо ниже, чем плазменного белка.

Химический шаперон

Ещё одно интересное лекарство, зарегистрированное в этом году FDA — Galafold (migalastat; Amicus Therapeutics) для лечения болезни Фабри. Это заболевание относится к наследственным болезням лизосомного накопления, при которых из-за неработающего фермента в лизосомах клеток накапливается субстрат этого фермента — как правило, жиры и углеводы. Это приводит к дисфункциям различных органов и преждевременной смерти.

Рисунок 3. Просвечивающая электронная микроскопия (ПЭМ) показывает наличие включений гликосфинголипидов различной формы и размеров в клетках дистальных канальцев почки при болезни Фабри.

Сейчас некоторые такие болезни (Гоше, Помпе, Гурлер, Фабри и другие) умеют лечить, вводя недостающий фермент. Однако здесь есть ряд проблем: разработка таких ферментов очень дорогая и сложная; ферменты стоят дорого; у части пациентов они неэффективны, так как против них вырабатываются антитела; они почти не проникают за гематоэнцефалический барьер, то есть не снижают неврологические нарушения. Кроме того, требуются постоянные инъекции этих препаратов. Последнюю проблему пытаются решить с помощью генной терапии, однако эти эксперименты пока в самом начале пути.

Поэтому так привлекательны разработки малых молекул в области болезней лизосомного накопления. Migalastat — так называемый «химический шаперон», то есть молекула, которая меняет структуру нефункционального белка (в случае болезни Фабри это α-галактозидаза А) и позволяет ему выполнять свою работу (шаперонами называются белки, которые помогают правильно свернуться белкам и защищают их от пагубных воздействий, например, теплового — тогда их называют «белки теплового шока»). Migalastat выпускается в виде таблетки, принимается раз в два дня. В клинических исследованиях препарат показал эффективность, сравнимую с фермент-заместительной терапией, и даже превзошёл её по снижению индекса массы левого желудочка, что должно уменьшить проблемы с сердцем у пациентов.

Рисунок 4. Механизм действия химического шаперона. Он соединяется с частично развёрнутым белком и восстанавливает его трёхмерную структуру

Однако у препарата оказалась сложная судьба: migalastat был зарегистрирован в Европе в 2016, однако в США он не получил одобрения — FDA потребовало провести ещё одно исследование по желудочно-кишечным эффектам лекарства, что должно было отложить выход на рынок на 5—7 лет. Но смена руководства FDA в конце прошлого года привела к пересмотру позиции агентства — в августе 2018 года migalastat получил ускоренное одобрение FDA. Новый глава FDA Скотт Готлиб не раз подчёркивал, что его приоритетом является ускорение разработки и вывода на рынок новых лекарств без ущерба для качества этого процесса, и мы видим, что он выполняет свои обещания.

Лекарство поможет примерно половине больных с болезнью Фабри в США (всего их около 3000) и будет стоить $315 000 в год. Цена может показаться высокой, но она в основном покрывается страховкой, и моделирование показало, что применение таблетки выгоднее, чем инъекции ферментов.

В России в 2015 году было 20 пациентов с болезнью Фабри, однако очевидно, что их должно быть намного больше, просто болезнь недостаточно диагностирована. Остаётся надеяться, что когда-нибудь и им будет доступен новый препарат.

Эффективен ли рыбий жир?

Amarin Corporation опубликовала результаты семилетнего исследования REDUCE-IT, свидетельствующие об эффективности капсул с очищенным рыбьим жиром (Vascepa) в плане предотвращения серьёзных сердечно-сосудистых событий — смерти, инсульта, госпитализации из-за стенокардии. Оказалось, что применение препарата компании совместно со статинами на 25 % снижает риск этих явлений по сравнению с применением только статинов.

Рисунок 5. Снижение сердечно-сосудистого риска в группе Vascepa по сравнению с плацебо-группой.

Более ранние исследования уже продемонстрировали, что Vascepa снижает уровень LDL-C (липопротеинов низкой плотности, повышенный уровень которых ассоциирован с сердечно-сосудистыми заболеваниями). Однако, как показал провал ингибиторов СЕТР, это снижение не обязательно приводит к уменьшению смертности.

Прямого сравнения с новыми препаратами в этой области — ингибиторами PCSK9 не проводилось, но косвенное сравнение показывает, что они чуть менее эффективны — риски неблагоприятных исходов снижаются на 10—20 %, — менее безопасны, и, что немаловажно, очень дороги.

Интересно, что почти одновременно были опубликованы результаты исследования ASCEND у 15480 человек в Великобритании, посвящённого изучению диетической добавки рыбьего жира для снижения всё тех же неблагоприятных исходов. Оказалось, что рыбий жир не оказывает никакого влияния на эти исходы по сравнению с плацебо. В чём же дело?

Омега-3, которая и является главным терапевтическим компонентом рыбьего жира, — это не одна кислота, а комплекс соединений, главные из которых — альфа-линоленовая (ALA), эйкозапентаеновая (EPA) и докозагексаеновая (DHA) кислоты. По утверждению компании Amarin, её препарат содержит 95 % очищенной EPA, тогда как добавка, исследованная в ASCEND, содержит также DHA и другие компоненты. Amarin приводит доводы в пользу того, что именно высокие дозы ЕРА снижают сердечно-сосудистые риски. Компания сообщает, что для достижения такого же уровня EPA, как в их исследовании, нужно принимать не менее 10 капсул диетических добавок в день.

Также было показано, что DHA, но не ЕРА, может даже повышать уровень LDL-C. Кроме того, исследование Amarin было проведено у пациентов с изначально более высоким сердечно-сосудистым риском и предполагало обязательный приём статинов, в отличие от ASCEND.

Компании наступает на пятки фармгигант AstraZeneca plc, которая проводит исследование по снижению рисков для аналогичного продукта (Epanova). Результаты будут опубликованы в следующем году.

Лекарства для бедных

Довольно часто слышатся претензии к компаниям «бигфармы», что они в погоне за наживой разрабатывают лекарства только для богатых жителей первого мира пренебрегают интересами миллионов жителей развивающихся стран. Это правда, но только отчасти.

Некоммерческий фонд Access to Medicine Foundation (Фонд доступности лекарств) регулярно изучает R&D-портфели 20 крупнейших компаний на предмет разработки лекарств для бедных и публикует отчёты на своём сайте. В 2018 году Фонд выделил 77 болезней с наибольшим приоритетом. Оценка проводилась по 106 странам, где необходимость в лечении этих заболеваний наиболее высока.

Всего было идентифицировано 298 исследовательских проектов, из которых половина (144) направлены на 5 болезней: малярию, ВИЧ/СПИД, туберкулёз, болезнь Шагаса и лейшманиоз. Наоборот, на решение проблем 16 приоритетных болезней не направлен вообще ни один исследовательский проект. Среди них несколько видов геморрагических лихорадок, болезней, вызванных паразитическими червями, сифилис, холера и диарея, вызванная кишечной палочкой Escherichia coli.

63 % проектов развивают пять компаний: GlaxoSmithKline (GSK), Johnson & Johnson, Sanofi, Merck KGaA, Novartis AG. Замыкают список Boehringer Ingelheim и Novo Nordisk, у которых вообще нет таких проектов.

Рисунок 6. Приоритетные проекты в разработке у Тор-20 фармацевтических гигантов.

Один из проектов в разработке у компании GSK — новая вакцина от туберкулёза, впервые за сто лет после открытия БЦЖ. Она содержит рекомбинантный белок — производный от двух иммуногенных эпитопов Mycobacterium tuberculosis — и предназначена для предотвращения перехода латентной инфекции в активную форму. В фазе 2b вакцина исследовалась в Африке у 3753 пациентов: в группе вакцины туберкулёзом заболело 10 человек, а в группе плацебо — 22 в течение двух лет после вакцинации. Латентным туберкулёзом заражено 25 % населения земного шара, в прошлом году от активной формы умерло 1,6 млн человек. Хотя результаты многообещающие, окончательный вывод об эффективности можно будет сделать в 2019 году, после того как все участники закончат трёхлетнее наблюдение.

Также Фонд оценил, насколько компании заботятся о доступности своих лекарств, защищённых патентами — применяется ли гибкая ценовая политика, лицензирование местным производителям дженериков и дотационные программы. Фонд идентифицировал 53 лекарства, для которых необходимы такие меры. Оказалось, что хотя бы одна из этих мер применяется к 37 лекарствам из списка. Лидером здесь является компания Gilead Sciences, производитель лекарств от ВИЧ/СПИД и гепатита С. Во всех странах Gilead индивидуально подходит к ценообразованию (хотя все равно в ряде случаев снижение цены недостаточно), а более чем в 100 странах лицензия на производства передана местному производителю.

GSK и здесь оказалась среди лидеров. Так, для продукта компании Вентолин (сальбутамол), применяемого у пациентов с лёгочными заболеваниями, в 11 странах установлено гибкое ценообразование. Всего Gilead и GSK покрывают половину списка лекарств со стратегиями доступа (23 продукта из 37).

Среди 16 приоритетных лекарств, не имеющих стратегий доступа, названы контрацептивное средство Yasmin (Bayer AG) и паллиативный препарат для лечения рака простаты Eligard (Sanofi).

Диджитализация фармы

Новостей про применение цифровых технологий и искусственного интеллекта в фарме так много, что под них уже можно выделять особую рубрику. Понятно, что здесь довольно много завышенных ожиданий, а броский заголовок не всегда соответствует более скромной сути. Попробуем разобраться, какие продукты на основе AI в этом году действительно показали свою полезность.

В сентябре 2017 года FDA одобрило первое приложение для пациентов с наркотической зависимостью компании Pear Therapeutics, а теперь на рынок вышел его вариант для лечения опиатной зависимости. Оно основано на разновидности когнитивной поведенческой терапии — общественном подкреплении (community reinforcement).

Новое приложение, reSET-O, должно использоваться вместе с бупренорфиновым пластырем, и теперь его установка на смартфон пациента прописывается врачом. Это инструмент для обучения, мониторинга и напоминания, включающий виртуальные награды за выполнение предписаний — как в компьютерной игре. Правда, в клиническом исследовании приложение не снижало количество принимаемых наркотиков у тех, кто его использовал, по сравнению с пациентами, не использовавшими приложение. Но в группе пользователей приложения был значимо выше процент тех, кто полностью прошёл 12-недельную программу по отказу от наркотиков — 82,4 % против 68,4 % в контрольной группе.

Обработка медицинских изображений с помощью искусственного интеллекта уже внедряется в практику. Различные исследования показывают, что искусственный интеллект может быть и не способен пока заменить патолога (или радиолога), но уж точно патолог с помощником в виде AI справляется с задачей постановки диагноза лучше, чем патолог без AI. Так, FDA зарегистрировало онлайн-решения компании Arterys Inc для диагностики патологий лёгких, печени и сердца по снимкам МРТ и КТ и несколько алгоритмов компании Zebra Medical Vision для диагностики внутричерепных кровотечений, КТ коронарных артерий.

Используя алгоритмы глубокого обучения и базу данных 2100 снимков, сделанных у 1000 пациентов, исследователи смогли диагностировать начинающуюся болезнь Альцгеймера в среднем на 6 лет раньше диагноза, поставленного радиологами. Алгоритм показал 100 % чувствительность и 82 % специфичность (то есть все случаи болезни были распознаны правильно, а 18 % случаев, где болезни не было, были неверное классифицированы как болезнь). Правда, сейчас нет лекарств, которые бы позволили предотвратить развитие болезни Альцгеймера даже на ранней стадии, но такой инструмент, безусловно, будет полезен, когда они появятся.

На рынке уже достаточно много приложений, которые напоминают пациентам вовремя принимать таблетки, но компания UCB разработала трекер специально для пациентов с болезнью Паркинсона. Он не только позволяет записывать историю болезни, напоминает о приёме лекарств, содержит медицинскую информацию о болезни, но и облегчает больному управление смартфоном, что очень важно в случае болезни Паркинсона. Поскольку пациентам часто трудно печатать, упор делается на голосовое управление. В программу встроен AI-модуль, который адаптируется к словарю и особенностям произношения конкретного пациента — ведь они могут меняться со временем.

Троим пациентам с параличом удалось добиться управления планшетом с помощью электродов, вживлённых в головной мозг. Полностью парализованным больным (у одного травма спинного мозга, а у двух других — боковой амиотрофический склероз) в двигательную кору головного мозга имплантировали массив кремниевых микроэлектродов размером 4 на 4 мм. Сигналы от них передаются по Bluetooth на планшет, как от беспроводной мыши. Сначала исследователи «подслушивали» сигналы, которыми обмениваются нейроны вокруг электродов и отправляли их на декодер для обучения. Каждый пациент по-разному визуализировал процесс управления курсором — один представлял, что катает по поверхности биллиардный шар, другой — что двигает большим и указательным пальцем. Однако в конце обучения пациенты сообщили, что на место визуализации пришло ощущение, будто они управляют курсором напрямую. Затем пациентам было предложено выполнить ряд заданий, таких как чат в мессенджере, покупка в онлайн-магазине и даже игра на виртуальном пианино.

Рисунок 7. Обучение системы управления планшетом с помощью вживлённого микроэлектрода.

Скорость печати доходила до 40 символов в минуту, что примерно в три раза медленнее, чем для обычного пользователя, но быстрее, чем имеющиеся сейчас подходы. Очень важно, что использовался совершенно обычный планшет без всяких дополнительных опций и специальных возможностей. То есть исследователям удалось отделить процесс обучения от применения технологии, и теперь микроэлектроды в голове пациентов можно сопрягать с любым устройством, которые работает с Bluetooth мышью.

Среди других новостей, конечно, нельзя не упомянуть скандал с редактированием эмбрионов в Китае.

Также заслуживает внимания, что в этом году Нобелевская премия по медицине была вручена за открытие, которое легло в основу нескольких революционных лекарств, уже вышедших на рынок. Это Yervoy (ipilimumab; BMS), Opdivo (nivolumab; BMS), Keytruda (pembrolizumab; Merck), Tecentriq (atezolizumab; Roche), Imfinzi (durvalumab; AstraZeneca), Bavencio (avelumab; Pfizer). В этом году к ним присоединилось ещё одно антитело — Libtayo (cemiplimab; Sanofi / Regeneron Pharmaceuticals), зарегистрированное по одному из видов рака кожи (метастатическая сквамозно-клеточная карцинома). Ещё десятки продуктов находятся в разных фазах клинических исследований.

Перечень заболеваний, по которым эти препараты показали эффективность, также постоянно растёт. Новые показания, добавленные в этом году, приведены в таблице красным.

Libtayo – в 2018 году был одобрен в 2018 году против рака кожи.

Принципиально то, что новые препараты дают части пациентов (к сожалению, пока не всем), надежду на полное излечение. Надеемся, что через пару лет в эту таблицу можно будет добавить ещё несколько строк!

Источник: ХХ2 ВЕК