Молекулярные биологи из Германии раскрыли клеточный механизм, "поломка" которого оказалась причиной развития примерно трети случаев рака. Их выводы были представлены в журнале Nature Communications.
"С одной стороны, "хромосомный хаос", возникающий в результате появления дефектов в системе починки ДНК, вызывает неподдельный ужас. С другой, открытие его корней подарило нам еще один метод борьбы с опухолями. Если отключить подобную систему, мутации в геноме начнут появляться так быстро, что раковые клетки умрут, а здоровые выживут", — заявила Орели Эрнст из Немецкого центра изучения рака в Гейдельберге.
Как рассказывают авторы статьи, достаточно долгое время ученые считали, что рак возникает в результате появления мутаций во "взрослых" клетках организма, забывающих свою роль и функции и начинающих бесконтрольно размножаться при появлении серьезных "опечаток" в ДНК.
Но это происходит достаточно редко, так как наши клетки содержат в себе сразу несколько цепочек генов, отвечающих за починку подобных повреждений или заставляющих клетку убивать себя при появлении мутаций в критически важных генах. В последние годы ученые пытаются понять, как рак "обманывает" эту систему и как она замешана в процессе его зарождения.
Несколько лет назад Эрнст и ее коллеги открыли необычный феномен, связанный с подобным перерождением клетки, — так называемый хромотрипсис, или "хромосомный хаос".
Под этим ученые понимают особый процесс, в ходе которого одна или несколько хромосом внезапно разваливаются на части. Те случайным образом повторно соединяются, и в большинстве случаев клетка либо гибнет, либо превращается в родоначальника раковой опухоли.
Рисунок 1. Принцип хромотрипсиса. а — Хромотрипсис плеча хромосомы. Исходная структура хромосомы радикально перестраивается: многие ее части меняются местами, а некоторые теряются. В результате хромотрипсиса происходят глобальные изменения в геноме: по сути, появляется новая хромосома взамен старой. б — Хромотрипсис двух хромосом. Довольно редкое событие. Очевидно, что хромотрипсис резко отличается от более известного принципа изменения генетической информации — постепенного накопления мутаций. Иногда хромотрипсис образуется при неправильном расхождении хромосом с образованием микроядер с последующим их обратным слиянием с основным ядром
Как признает Эрнст, несмотря на всю важность открытия, оно не дало ответа на главный вопрос: как именно возникает подобный "хаос"? Для ответа на эту загадку ученые проследили за тем, как появлялись опухоли в теле мышей, предрасположенных к развитию рака мозга и груди.
Сравнивая геномы клеток из опухолей, немецкие биологи открыли несколько любопытных закономерностей развития хромотрипсиса. Как оказалось, он чаще всего появлялся у животных, у которых был поврежден ген XRCC4, отвечающий за один из типов починки двойных разрывов в нити ДНК.
Повреждение или отключение этого гена, как показали опыты на мышах и анализ ДНК раковых клеток, извлеченных из мозга четырех десятков пациентов, почти гарантированно приводит к развитию "хромосомного хаоса" и формированию раковой опухоли.
Схожим образом, хотя и менее катастрофично, ситуация развивается при появлении мутаций в двух других генах, отвечающих за починку генома: BRCA2 и Lig4. Их повреждение приводит к появлению дополнительных копий гена Myc, стимулирующего размножение стволовых и раковых клеток, что делает возможным или ускоряет развитие рака.
Что интересно, все эти формы "хромосомного хаоса", как показали опыты в пробирке, позволяют бороться с раком, не включая, а отключая другие гены починки ДНК, такие как RAD51 и PARP1. Блокировка их работы привела к уничтожению примерно 60% раковых и только десяти процентов здоровых клеток всего за двое суток эксперимента.
Сегодня, отмечает Эрнст, медики уже используют подобные препараты для борьбы с определенными формами рака груди, при появлении которых повреждается ген BRCA2. По всей видимости, аналогичным образом можно бороться и с другими опухолями, возникшими в результате "хаоса", заключают авторы статьи.
Источник: РИАНАУКА
