Открытый 20 лет тому назад пептид апелин и его рецептор APJ не перестают приятно удивлять фармакологов. Они лежат в основе апелинергической системы, которая, входя в состав гипоталамо-нейрогипофизарно-надпочечниковой оси, регулирует ряд важнейших физиологических процессов. От них зависит в том числе то, как объем и давление крови реагируют на стресс, как работает сердце и многое другое. Но невозможно объять необъятное. Поэтому этот небольшой обзор — только «вершина айсберга» ответов на вопрос, почему эти белки так заинтересовали исследователей. Шутить с айсбергами — дело опасное: они могут в один миг перевернуться. Так и с апелином: его достоинства в зависимости от обстоятельств могут превращаться в недостатки, и наоборот.
25-летний юбилей «странного рецептора»
В 1993 году был найден рецепторный белок, названный APJ и очень похожий на рецептор ангиотензина. Оба эти рецептора были белками мембраны, и их трансмембранные домены совпадали на 40–50% [1]. По своей структуре APJ относился к большому семейству трансмембранных рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCR), называемых также семиспиральными рецепторами или серпентинами — за то, что они семь раз пронизывают клеточную мембрану. С помощью этих рецепторов организм реагирует на множество внешних сигналов: свет, звук, запахи, химическое чувство и так далее.
Вопреки ожиданиям исследователей этот новый рецептор APJ, хоть и был похож на рецептор ангиотензина, но сам ангиотензин связывать упорно отказывался.
Вездесущий апелин
Поиски внешнего сигнала, который активирует рецептор APJ, привели в 1998 году к открытию пептида, названного апелином. C ангиотензином II, как позднее выяснилось, его роднит то, что оба эти пептида являются субстратами для ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ 2), который их разрушает.
Поскольку апелин секретируется жировыми клетками (адипоцитами), его часто относят к гормонам жировой ткани — адипокинам. Однако самый высокий уровень его синтеза наблюдается в центральной нервной системе, особенно в таламусе и лобной коре головного мозга, а также в спинном мозге и гипофизе.
За 20 лет, прошедших с момента этого открытия, обнаружилось, насколько широко и многообразно поле деятельности этого пептида. Чем только он не занимается! Рецепторы APJ есть практически во всех органах и тканях. Больше всего их в легких, сердце, скелетных мышцах, а также в почках, кишечнике, надпочечниках и стенках кровеносных сосудов. Это связано с тем, что APJ и апелин участвуют в работе гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, которая играет центральную роль в гомеостазе, водно-солевом обмене и деятельности сердечно-сосудистой, иммунной, репродуктивной и нервной систем. Эта ось одновременно интегрирует контроль функций нервной и эндокринной систем, что позволяет им сообща реагировать на физические и психосоциальные внешние воздействия. То есть она дает возможность организму эффективно адаптироваться к окружающей среде, использовать ресурсы и оптимизировать выживаемость.
Изоформы апелина
Образование апелина — процесс непростой. Первоначально синтезируется препроапелин, состоящий из 77 аминокислот, с сигнальным пептидом в N-концевой области. После транслокации в эндоплазматический ретикулум и отделения сигнального пептида образуется проапелин, состоящий из 55 аминокислот, который может при распаде образовать несколько активных фрагментов:
- 36-аминокислотный пептид, соответствующий последовательности 42–77 препроапелина (апелин-36);
- 17-аминокислотный пептид, соответствующий последовательности 61–77 (апелин-17);
- 13-аминокислотный пептид, соответствующий последовательности 65–77 (апелин-13).
Все эти биологически активные изоформы апелина сохраняют С-концевую область препроапелина, поскольку именно она ответственна за связывание с рецептором и его последующую активацию. Наиболее высокой биологической активностью обладают апелин-13 и чуть более короткий апелин-12.
Два лиганда на один рецептор
В дополнение к апелину недавно нашли еще один лиганд рецептора APJ — ELABELA (ELA), несколько отличающийся по функциям от апелина и не инактивирующийся АПФ 2 (рис. 1). Система из двух лигандов и одного рецептора, очевидно, позволяет организму более точно настраивать регуляцию физиологических процессов.
Рисунок 1. Некоторые функции апелинергической системы. Показана роль пептидов апелина-13 и ELABELA в развитии сосудистой сети у эмбриона и в защите сердечно-сосудистой системы от ее заболеваний. Показано, как АПФ 2 (ангиотензинпревращающий фермент 2) может инактивировать апелин-13.
Апелин как лекарство от диабета, ожирения и болезней почек
Ацилированные аналоги апилин-13-амида оказались устойчивы к деградации ферментами и были предложены в качестве лекарственного препарата: они могут препятствовать ожирению, подавляя чувство голода, и развитию диабета, способствуя секреции инсулина и стимулируя инсулиннезависимое поглощение глюкозы клетками ссылки одна и вторая.
У мышей, находящихся на диете с высоким содержанием жира, длительное применение ацилированных аналогов апелин-13-амида давало противодиабетический эффект и улучшало липидный профиль. При этом повышались толерантность к глюкозе, секреция инсулина при приеме пищи и чувствительность клеток к инсулину; снижались уровни холестерина ЛПНП и общего жира в организме. Эти и некоторые другие результаты исследований позволяют рассматривать апелинергическую систему как новую терапевтическую мишень в фармакологическом лечении диабета и его осложнений.
Поскольку апелинергическая система задействована и в регуляции гомеостаза жидкости в организме, она может быть потенциальной мишенью для лечения заболеваний почек.
Апелин и сердечно-сосудистые заболевания
Регуляторная роль рецепторной системы апелин/APJ в сердечно-сосудистой (пато)физиологии делает ее потенциальным объектом исследований, направленных на разработку новых препаратов для лечения сердечной недостаточности и артериальной гипертензии легких.
В отличие от ангиотензина, который вызывает вазоконстрикцию (сужение сосудов) и повышение кровяного давления, апелин при системном введении обычно, наоборот, расслабляет периферические сосуды и снижает артериальное давление. При этом на сосуды головного мозга он действует прямо противоположно — препятствует релаксации церебральных артерий, ингибируя кальций-зависимые калиевые каналы.
Такая уникальная способность апелинов подчеркивает их значимость как терапевтического агента, который может одновременно поддерживать сердечную функцию и защищать сердце от гипертрофии и сердечной недостаточности. И всё это в зависимости от конкретной потребности организма.
Апелин, как показано в ряде работ, оказывает устойчивое защитное действие против инфаркта миокарда. В связи с этим в экперименте с мышиными моделями инфаркта миокарда пытались лечить постишемическую сердечную недостаточность путем внутримиокардиальной инъекции мультицистронного лентивирусного вектора. Вектор содержал гены следующих белков:
- FGF2 (фактора роста фибробластов 2) — для стимуляции ангиогенеза;
- апелина — для кардиопротекции;
- SERCA2a (кальциевой АТФазы сарко-/эндоплазматического ретикулума) — для активации сократительной функции.
По заверениям авторов, такое комбинированное лечение увеличивало количество сосудов, улучшало параметры работы сердца, препятствовало развитию фиброза и гипертрофии кардиомиоцитов. Поскольку количественные показатели этих «улучшенных» параметров и данные статистики в работе не были приведены, остается надеяться на результаты последующих экспериментов.
Однако на этом потенциальная польза апелина как многофункционального лекарственного препарата не заканчивается.
Апелин поможет бороться с проявлениями старения организма?
Недавно была выявлена антивозрастная роль эндогенного апелинергического пути. Оказалось, что уровни компонентов сигнального пути апелин/APJ уменьшаются с возрастом, и это понижение ускоряет начало и прогрессирование старения. Мыши с генетически обусловленным дефицитом рецептора апелина или самогό апелина в эксперименте демонстрировали ускоренное старение сердечно-сосудистой, почечной и репродуктивной систем. При этом восстановление уровня апелина повышало продолжительность и качество жизни пожилых мышей. Мыши, получавшие инфузии апелина, проявляли повышенные бодрость и подвижность.
Неожиданным и интересным направлением исследования действия апелина на организм может стать изучение его способности бороться с саркопенией — возрастными дегенеративными изменениями скелетной мускулатуры, приводящими к постепенной потере мышечной массы и силы у пожилых людей. Этот пептид значительно улучшает функционирование мышц за счет того, что:
- активирует образование новых митохондрий, аутофагию и противовоспалительные пути в миофибриллах;
- усиливает способность мышц к регенерации, воздействуя на мышечные стволовые клетки.
В перспективе это, возможно, позволит разработать фармакологическую стратегию предотвращения возрастной слабости мышц и восстановления физической самостоятельности пожилых людей.
Приведенные данные указывают на то, что апелин можно рассматривать как геропротектор. Вот только продлевает ли он жизнь или, как гормон роста, только временно улучшает ее качество? Ответ на этот вопрос могли бы дать эксперименты с состарившимися животными, получающими заместительную терапию апелином. Однако есть одна сложность: улучшая качество жизни, апелин одновременно может и вредить.
Роль апелина в развитии воспалительных заболеваний, связанных с окислительным стрессом
В недавно опубликованном обзоре приведены данные о том, что апелин может содействовать развитию атеросклероза, стимулируя окислительный стресс, и усугублять гипертонию, регулируя путь НАДФH-оксидаза 4 → ангиотензин II. Кроме того, он стимулирует пролиферацию раковых клеток и ангиогенез в сетчатке (что приводит ее патологическим изменениям), а также понижает аппетит (что может вызвать истощение организма). Поэтому, чтобы не навредить, нужно четко проработать стратегию терапии апелином.
Заключение
Молекулярные механизмы, которые лежат в основе физиологических процессов, регулируемых апелинергической системой, пока изучены довольно плохо. Тем не менее интересного для биофармакологии материала накопилось много. Поэтому мы, учитывая ограниченность объема обзора, решили не лезть в дебри этих сложных механизмов, а обратить внимание читателей на необычайно широкий круг перспективных направлений фармакологических исследований, которые еще только предстоит провести, чтобы создать лекарственные препараты, воздействующие на организм через апелинергическую систему. Желающих глубже ознакомиться с этой интересной темой отсылаем к подробному обзору, который появится в открытом доступе к концу этого года.
Источник: БИОМОЛЕКУЛА
