Уходящий год был богат на настоящие научные прорывы, глубокие провалы и яркие новости в области разработки лекарств и здравоохранения. Рассмотрим наиболее интересные и важные из них.

Для начала — обзор новых препаратов, зарегистрированных FDA (Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США). В 2017 году на рынок вышли 48 новых препаратов (на 25 декабря), что является абсолютным рекордом с 1996 года (когда было выдано 53 регистрационных удостоверения). Однако препаратов с новым механизмом действия всего 9 (Рис. 1), что уступает прошлогодним количествам (не менее 33%) и заставляет задуматься о продуктивности биофармы в целом — этому был посвящён и недавний анализ, говорящий о том, что инвестиции крупных фармкомпаний в разработку новых препаратов грозят стать убыточными, что вызывает необходимость искать новые формы эволюции отрасли в целом.

Рис. 1. Ежегодное количество новых зарегистрированных препаратов (оранжевая кривая) и препаратов с новым механизмом действия (синие столбцы).

Тем не менее, в уходящем году инноваций и новостей хватало. Расскажем о наиболее заметных препаратах с новым механизмом действия.

• Два препарата CAR-T, о которых мы часто пишем, — Kymriah (Novartis International AG) и Yescarta (Gilead Sciences, Inc. / Kite Pharma) — получили регистрацию по различным В-клеточным лимфомам раньше срока. В FDA отметили, что это «историческая веха» в нашей способности лечить и даже полностью вылечивать ранее неизлечимые болезни. Стоимость новых продуктов велика — $400—500 тысяч, однако Novartis планирует впервые применить так называемый outcomes-based подход, когда лечение будет оплачиваться только в том случае, если пациент на него ответил. Кроме того, проведённый только что анализ показал, что даже при такой цене применение новых препаратов экономически оправдано.
• Генный препарат Luxturna Therapeutics компании Spark для лечения редкого глазного заболевания — дистрофии сетчатки, вызванной мутацией в гене RPE65. Это первый препарат такого рода, зарегистрированный FDA, но и цена на него будет не маленькой — скорее всего, 1 млн долларов. Правда, другой генный препарат компании для лечения гемофилии A не показал достаточного уровня восстановления необходимого фактора VIII в крови у четырёх пролеченных пациентов.
• Rhopressa, ингибитор Rho-киназы компании Aerie Pharmaceuticals, Inc., был зарегистрирован для лечения повышенного внутриглазного давления, в том числе, при глаукоме. Данное вещество модулирует сократимость гладкой мускулатуры в глазных мышцах, способствуя оттоку жидкости из глаз.
• Компания Genentech, Inc. с 2009 года входящая в швейцарский фармацевтический конгломерат Hoffmann-La Roche, получила регистрацию на препарат Hemlibra, представляющий собой биспецифическое антитело против факторов IXa и X. Препарат показан пациентам с гемофилией A, у которых выработались антитела против фактора VIII, и, таким образом, инъекции фактора VIII перестали быть эффективными.
• Компания Ultragenyx Pharmaceutical получила регистрацию на ферментный препарат заместительной терапии одной из болезней накопления — синдрома Слая, при котором нарушен ген фермента бета-глюкуронидазы. Это редкое заболевание, которым страдает один новорождённый на 250 000. Препарат Mepsevii, подобно Элапразе при синдроме Хантера или Церезиму при болезни Гоше, позволяет при помощи регулярных инъекций улучшить симптоматику болезни.
• Ещё одно лекарство для облегчения симптомов очень редкого детского заболевания — болезни Баттена, выпущенное фирмой BioMarin Pharmaceutical Inc., было одобрено в этом году. Препарат Brineura также представляет собой фермент, трипептидилпептидазу 1, генетический недостаток которого приводит к отложению липофусцина в лизосомах нервных клеток. Инъекции препарата позволяют замедлить потерю способности ходить.
• Компания Celgene Corporation впервые зарегистрировала Idhifa — ингибитор мутантного фермента IDH2 (изоцитратдегидрогеназы) для лечения острого миелоидного лейкоза с IDH2 мутациями — это 9—13% пациентов с такими лейкозами, примерно 1500 пациентов в США, у которых не было стандартных опций терапии. Изоцитратдегидрогеназа — один из основных ферментов цикла трикарбоновых кислот, и играет важнейшую роль в метаболизме клетки. Мутантные формы приводят к росту концентрации 2-гидроксиглутарата, онкометаболита, стимулирующего выживаемость и пролиферацию лейкозных клеток. Замечателен короткий срок выхода этого препарата на рынок — всего 3 года с начала клинических исследований до регистрации. Также у него есть потенциал к выходу в первую линию лечения острого миелоидного лейкоза.
• Очередное антитело для лечения псориаза средней и тяжёлой степени, Tremfya, выпустила на рынок компания Johnson & Johnson. Оно направлено против ещё одного цитокина, играющего роль в развитии воспаления — IL-23. На рынке уже есть антитела против других белков-регуляторов воспалительных и аутоиммунных реакций — TNF-alpha (это лидеры лекарственного рынка вообще), IL-17, IL-12/23. Новое антитело не сравнивалось напрямую с имеющимися агентами, но по историческим данным превосходит их по эффективности, не уступая в безопасности.

Успехи РНК-препаратов

В этом году успех ожидал сразу несколько препаратов класса антисенсов.

Fitusiran (компания Alnylam Pharmaceuticals, Inc.) представляет собой двухцепочечную РНК для ингибирования экспрессии серпина C1 (антитромбина), чем способствует увеличению активированного фактора Х, необходимого для перехода протромбина в тромбин (рис. 2). Тем самым препарат повышает сворачиваемость крови и может быть показан при обоих типах гемофилии (A и B). Сейчас у больных применяется ряд плазматических и рекомбинантных внутривенных факторов свёртывания крови (фактор VIII применяется при гемофилии A, а фактор IX — при гемофилии B), однако у фитусирана есть несколько преимуществ перед ними. Помимо удобства применения (препарат вводится подкожно один раз в месяц), белковые препараты обладают и важным недостатком — у многих пациентов развиваются нейтрализующие антитела, и препараты перестают действовать. Поскольку фитусиран имеет небелковую природу и действует по другому механизму, он потенциально будет помогать и тем пациентам, у которых выработались подобные нейтрализующие антитела.

Рис. 2. Механизм действия препарата Fitusiran.

По данным фазы 1/2 препарат показал признаки эффективности и безопасности: у половины пациентов вообще не было кровотечений, а у 69% не было спонтанных кровотечений в течение периода наблюдения. Но в сентябре 2017 года произошло то, чего все опасались: один из пациентов в исследовании скончался от тромбоза после применения фитусирана. FDA приостановило исследование, но в декабре после разбора причин гибели пациента и коррекции протокола разрешило его продолжить.

Другой препарат компании Alnylam, patisiran, представляет собой упакованную в липосомы малую интерферирующую РНК (siRNA, или миРНК), комплементарную гену белка TTR (transthyretin, транстиретин). Препарат готовится к регистрации по TTR-амилоидозу. TTR — это основной транспортный белок витамина А. В норме TTR образует тетрамеры, однако мутации могут приводить к образованию мономерной формы TTR, что вызывает амилоидные внеклеточные отложения белка в жизненно важных органах, например, в сердце и нервных волокнах. Это может в итоге привести к сердечной недостаточности, полинейропатиям и смерти. Антисенс снижает синтез TTR в печени и тем самым уменьшает депонирование мутантного белка в органах. В сентябре были опубликованы результаты фазы 3, в которой препарат достиг всех первичных и вторичных конечных точек. По сравнению с плацебо он достоверно улучшал показатели по нейропатической шкале и качество жизни пациентов. После выхода на рынок это будет первый зарегистрированный препарат, работающий на принципе РНК-интерференции. Препарат против той же мишени, но на основе ДНК-антисенса, inotersen, разрабатывает компания Ionis Pharmaceuticals.

Рис. 3. Схема РНК-интерференции. Двухцепочечная РНК процессируется ферментом Dicer, затем короткие фрагменты включаются в нуклеопротеиновый комплекс RISC, который разрушает мРНК, содержащую участки, комплементарные РНК в составе комплекса.

Успех в лечении муковисцидоза

Ранее мы писали о препаратах компании Vertex Pharmaceuticals, которые помогают части больных с муковисцидозом. Уже зарегистрированные Kalydeco и Orkambi, а также выходящая на рынок двойная комбинация tezacaftor-Kalydeco охватывают около 40% больных с определёнными мутациями. Новый препарат VX-440, добавленный к tezacaftor-Kalydeco, позволит довести количество пациентов, которым можно помочь, до 90% — а это десятки тысяч больных только в США. Препарат пока что хорошо показал себя в фазах 1 и 2, но даже если что-то случится, у компании есть запасные варианты молекул. Как и предыдущие препараты компании, VX-440 является модулятором хлорного канала CFTR, неправильное сворачивание которого в результате мутаций и является причиной развития муковисцидоза. Этот белок играет важную роль в функционировании эпителия лёгких, поджелудочной железы и других органов. Его недостаточная активность приводит к образованию слизи, воспалению, повышению частоты бактериальных инфекций в лёгких и ЖКТ. Препараты компании Vertex связываются с CFTR и отчасти компенсируют эффект мутаций, позволяя белку функционировать. Это выражается в первую очередь в показателе FEV1 (Forced Expiratory Volume in 1 second — объём воздуха, выдохнутого в течение первой секунды форсированного выдоха). У большинства пациентов в исследованиях этот показатель клинически значимо улучшался.

Рис. 4. Клетка с дефектным хлорным каналом. Kalydeco является «потенциатором», то есть связывается с CFTR, который находится в мембране и нормализует его функцию, а tezacaftor и VX-440 — корректоры, которые обеспечивают стабилизацию канала внутри клетки и доставку его к поверхности.

Одобрен очередной конъюгат антитела с токсином

Препарат Besponsa компании Pfizer, Inc. расширяет спектр белков на поверхности малигнизированных В-клеток, против которых теперь есть антительные препараты. Самый известный из них, CD20, является мишенью препарата ритуксимаб, который стал стандартом терапии широкого спектра лейкемий и лимфом. Новый препарат, действующий на CD22, показан тем пациентам, которым не помогли предшествующие линии терапии. Это антитело с пришитым к нему бактериальным токсином. Правда, 4 года назад препарат провалился в фазе 3 по неходжкинским лимфомам, однако сейчас показал впечатляющие результаты у пациентов с острым лимфобластным В-клеточным лейкозом, устойчивым к предыдущей терапии. Доля полных ответов составила 81% в группе препарата против 29% в группе химиотерапии.

Рецептор CD22 экспрессируется на поверхности незрелых и зрелых В-клеток, а также трансформированных клеток-бластов ряда В-клеточных лейкемий и лимфом. Besponsa связывается с CD22 на поверхности клеток, затаскивается внутрь и токсин убивает клетку. Этот принцип конъюгирования антитела с лекарством (Antibody drug conjugation, ADC) разработали несколько десятилетий назад, а впервые первые препараты такого типа были зарегистрированы ещё в 1999 г. Однако эти лекарства были сняты с рынка из-за токсичности, так как от препарата под действием белков плазмы отщеплялся свободный токсин и уничтожал здоровые клетки. Сейчас, после определённого прогресса в разработке линкеров (часть молекулы, соединяющая антитело и токсин), более устойчивых к расщеплению, на рынок вышло 5 препаратов такого типа и десятки находятся в разработке.

Рис. 5. Принцип действия конъюгатов лекарств с антителами. Антительная часть препарата (сиреневый цвет) избирательно связывается со своим рецептором (голубой) и попадает внутрь клетки. Там лекарство (жёлтый) отщепляется и действует внутри клетки, как правило, убивая её.

Борьба с малярией

Хотя большая часть лекарств в разработке — дорогие препараты для лечения заболеваний в развитых странах, некоторые компании Биг Фармы не забывают и о тропических болезнях, которыми страдает до 10% населения земли (в 2015 году малярия унесла жизни 438 000 человек). В частности, в портфелях GSK (GlaxoSmithKline), Sanofi S.A., Takeda Pharmaceutical Company, Novartis International AG и других фирм есть средства и профилактики, и лечения малярии. Стандартом терапии малярии является артемизинин-комбинированная терапия (ACT). Артемизинин — препарат, выделенный из полыни, — действует очень быстро, но в одиночку не способен очистить организм от малярийного плазмодия, так как быстро выводится. Его сочетают с другими препаратами, которые задерживаются в организме дольше. Хотя ACT помогает большинству больных при своевременном и правильном приёме, существуют и случаи резистентности к препаратам, поэтому требуется поиск и разработка новых лекарств. Очень интересен механизм резистентности к артемизинину. Молекулярный механизм действия артемизинина очень сложен и включает влияние на десятки белков паразита, но критическим образом зависит от активации лекарства, которое происходит после взаимодействия с гемом (содержащая железо молекула — переносчик кислорода у человека). В норме в человеческих клетках гем находится в комплексе с белком гемоглобином, и поэтому эффект артемизинина на человеческие клетки минимален. Малярийный плазмодий на одной из стадий находится внутри эритроцитов, и внутри паразита накапливается свободный гем, вызывающий активацию артемизинина. Однако одна из мутаций приводит к тому, что плазмодий задерживается в той фазе, где гема в его клетках ещё мало, и артемизинин действует плохо.

Рис. 6. Схема активации артемизинина (сиреневый) гемом (коричневый) в клетке малярийного плазмодия внутри эритроцита.

Наконец, к новости. В этом году компания Novartis приступила к фазе 2b нового препарата против малярии — KAF156 с новым механизмом действия, который, возможно, позволит вылечить многие виды малярии, в том числе, артемизинин-резистентные, за один приём препарата. Лекарство наткнётся на конкуренцию в виде препаратов компаний Sanofi и GSK, которые также находятся на поздних стадиях разработки. Правда, потребность в таких препаратах начнёт снижаться после выхода на рынок новых вакцин и средств профилактики.

Стоимость препаратов также является проблемой: во многих странах, где проблема малярии стоит особенно остро, даже 1 доллар — высокая цена за лекарство. Проблему отчасти пытаются решить с помощью благотворительности, например фонд Билла и Мелинды Гейтс ежегодно тратит более миллиарда долларов на борьбу с тропическими болезнями. Компания GSK, выпуская свою вакцину на рынок, объявила, что будет продавать её с 5% наценкой к себестоимости, а добавленная стоимость пойдёт на разработку новых антималярийных препаратов. Возможно, амбициозная цель ВОЗ избавиться от малярии к 2030 году и не будет выполнена, но то, что будут большие успехи — это точно.

Успех генной терапии

Одно из самых больших исследований генной терапии — у 17 пациентов с церебральной адренолейкодистрофией (cALD) — показало стабилизацию заболевания у 15 пациентов. cALD — редкое генетическое заболевание, приводящее к потере миелиновых оболочек вокруг нервных волокон головного мозга и затем к смерти, ранее не имело иных опций терапии, кроме пересадки стволовых клеток. Продукт bluebird bio, Inc. представляет собой лентивирус (вирусная конструкция, производная от ВИЧ), несущий рабочую копию гена ABCD1, в то время как у больных этот ген дефектен. Лентивирусом обрабатывают выделенные из пациента собственные стволовые клетки костного мозга, после чего вводят их обратно. В данном исследовании фазы 2/3 пациенты наблюдались уже более трёх лет после единственной инъекции. FDA разрешило продолжить исследование и набрать в него ещё пациентов.

Это хорошие новости для bluebird, особенно после того, как похожий препарат для лечения серповидноклеточной анемии не показал достаточной эффективности.

Пересадка генномодифицированной кожи

Потрясающего успеха в области генной и клеточной терапии добились итальянские и немецкие учёные, пересадившие 80% кожи мальчику с буллёзным эпидермолизом. Эта страшная болезнь, известная также как «синдром бабочки», характеризуется структурной и механической хрупкостью кожных покровов, при которой малейшие воздействия приводят к отслоениям и эрозиям кожи. Болезнь вызывается мутациями в нескольких генах, кодирующих структурные белки кожи — ламинины, коллагены и интегрины. Для этой болезни не существует методик лечения и более 40% пациентов умирают в детстве. Учёные два года назад взяли у 7-летнего мальчика 4 квадратных сантиметра кожи, получили культуры кератиноцитов и трансформировали их геном ламинина с помощью ретровирусного вектора. Затем выращенные культуры пересадили ребёнку.

Рис. 7. Картина поражения кожи пациента до лечения. Красные зоны — отслоение эпидермиса, зелёные — вспучивание. Новый кожный материал был пересажен и на красные, и на зелёные участки.

Период наблюдения на момент публикации статьи (ноябрь 2017) составил 21 месяц. Ни по внешним признакам, ни по морфологическому анализу не наблюдалось симптомов возвращения болезни.

Этот замечательный результат позволит лечить детей с вновь диагностированным буллёзным эпидермолизом, а также, вероятно, окажется применим и при ряде других кожных заболеваний генной природы.

Источник: ХХ2 ВЕК