Анализ генов, задействованных во время короткой беременности сумчатого млекопитающего, домового опоссума, привел ученых к выводу о том, что первый этап беременности у сумчатых и плацентарных млекопитающих гомологичен. В то же время этот этап у сумчатых представляет собой иммунный ответ матери на плод, то есть воспалительную реакцию, приводящую к родам. Выдвинутое исследователями предположение об эволюционном происхождении первого этапа беременности, имплантации, от воспалительной реакции может по-новому объяснить парадоксальные данные о важности воспаления в начале беременности у плацентарных. Ключевой же инновацией плацентарных авторы считают способность управлять этим воспалением и подавлять его на длительное время.
Рис. 1. Домовый опоссум с детенышами.
При слове «беременность» мы, как правило, думаем о любом внутриутробном развитии детеныша, однако в более узком смысле оно обозначает свойственное только млекопитающим состояние, которое начинается вовсе не с оплодотворения яйцеклетки, а несколько позже, когда оплодотворенное и несколько раз поделившееся яйцо достигает слизистой оболочки матки и соприкасается с ней. Слизистая матки, эндометрий, состоит из двух основных клеточных компонентов: из клеток эпителия и клеток стромы. И те, и другие основательно готовятся к будущей встрече с яйцом, у человека такая подготовка происходит каждый раз во время последней фазы менструального цикла. Клетки стромы разрастаются, эпителиальные клетки отращивают дополнительные выросты и микроворсинки, появляется и разрастается множество желез, — в целом эндометрий значительно утолщается. Контакт между подготовленным эндометрием и яйцом приводит к имплантации зародыша — закреплению его на стенке матки. После имплантации из тканей зародыша развивается плацента, которая своими выростами вдается в эндометрий и в дальнейшем обеспечивает дыхание и питание зародыша. Часть тканей эндометрия в месте прикрепления зародыша так же входит в состав плаценты, в них происходит значительное разрастание сосудов и приток крови. Контакт и имплантация у человека происходят на 6–7 сутки после оплодотворения, следующая за ними плацентация длится весь первый триместр беременности. На втором-третьем триместре происходит быстрый рост и развитие плода. В конце третьего триместра ткани эндометрия готовятся к отторжению плаценты, связь нарушается, и наступают роды.
Все стадии беременности характеризуются своими особенностями и требуют особого внимания, однако наиболее критической является стадия имплантации. У человека примерно 75% неудачных беременностей являются результатом нарушения процесса имплантации. Без этой стадии невозможно дальнейшее развитие плода. И, к сожалению, именно неготовность эндометрия к имплантации, которая чаще всего и является первопричиной неудачных беременностей, хуже всего поддается лечению.
Вовсе не у всех млекопитающих появление детенышей происходит по описанному выше сценарию. Среди современных млекопитающих выделяют три основные группы: однопроходные, сумчатые и плацентарные. Традиционно считается, что однопроходные отделились от общей ветви развития млекопитающих раньше всех, примерно 161–217 млн лет назад (рис. 2, коричневая ветвь), и представляют собой наиболее примитивную группу млекопитающих. Наилюбопытнейшая их особенность дала им их второе название ‒ яйцекладущие. Хоть у этих животных и есть шерсть, млечные железы и другие особенности млекопитающих, их детеныши вылупляются из яиц. Группы сумчатых (рис. 2, красная ветвь) и плацентарных разошлись несколько позже, по некоторым данным примерно 160–172 млн лет назад (на рис. 2 это событие еще отнесено к более позднему меловому периоду).
Сумчатых млекопитающих считают более примитивными, чем плацентарных, у них детеныш рождается сильно недоразвитым и должен самостоятельно забраться в сумку матери и крепко-накрепко вцепиться в находящийся там сосок. В таком положении он и проводит первые недели/месяцы своей жизни. Само живорождение, судя по всему, среди млекопитающих появилось лишь один раз, после отделения однопроходных от общей ветви. Для сравнения, среди чешуйчатых рептилий это событие независимо произошло 115 раз. Вероятнее всего, что общие предки сумчатых и плацентарных не откладывали яйца уже с середины юрского периода.
Рис. 2. Эволюционное древо млекопитающих.
У сумчатых вынашивание детеныша очень короткое и пока этот процесс плохо изучен. У самок этих необычных зверей по две матки, раздвоенное влагалище и, соответственно, раздвоенный пенис у самцов. Зародыш начинает свое развитие в яйце и вылупляется из него лишь незадолго перед родами. После вылупления он контактирует с эндотелием матери и прикрепляется к нему, затем происходит формирование плохо развитой плаценты, но очень скоро эта связь разрушается и наступают роды. Таким образом, беременностью в узком смысле у сумчатых является очень короткий промежуток времени между прикреплением зародыша и родами, около 15–35% времени от и так очень короткого внутриматочного развития. Именно этот небольшой, но очень важный этап и удалось изучить на примере домового опоссума (рис. 1) исследователям из США.
С момента зачатия и до родов у опоссума проходит всего 14 дней. На 11-й день развития покровы эмбриона и эндотелий уже имеют множество складок, точно соответствующих друг другу, но физического контакта между ними нет, так как их разделяет еще не разорвавшаяся яйцевая оболочка. На 12-й день происходит вылупление, эндотелий уплощается и расширяется, его эпителиальный слой выделяет большое количество секрета, препятствующего хорошему контакту между эмбрионом и матерью. Однако именно в середине 12-го дня эмбрион прикрепляется к железистой стенке матки.
Ученые сравнили между собой экспрессию генов в матке опоссума до оплодотворения, на 7 день после оплодотворения и на 13,5 день после оплодотворения. Оказалось, что целые кластеры генов меняют свою активность в течение внутриутробного развития зародыша, причем 51% изменений был обеспечен отличием последней стадии от двух предыдущих. Именно на 13,5 день, когда между матерью и зародышем имеется физический контакт, исследователи обнаружили повышение уровня экспрессии генов, которые у плацентарных считаются маркерами процесса имплантации (рис. 3). Поле этой находки было решено провести полное (насколько позволяли данные) сравнение транскриптомов опоссума во время прикрепления зародыша и плацентарных во время имплантации. Информацию об изменениях в транскрипции у плацентарных (кроликов и человека) исследователи взяли из предыдущих исследований других авторов (1 2 3 4).
Рис. 3. Уровень экспрессии известных маркеров имплантации плацентарных у опоссума по дням. По вертикали указано, во сколько раз возрастает экспрессия соответствующих генов по сравнению с экспрессией в небеременном состоянии. Красная стрелка указывает момент разрыва яйцевых оболочек, звездочка ‒ наступление родов.
Оказалось, что из известных для кролика 217 генов, экспрессия которых повышена во время имплантации, 83 имеют повышенную экспрессию на стадии прикрепления зародыша у опоссума. Среди генов, маркирующих готовность к имплантации у человека, порядка трети (по разным исследованиям это 31 из 92, 10 из 28 и 20 из 66 генов) также активизируются во время формирования контакта между матерью и зародышем у опоссума. Такое перекрытие между генами значимо и в совокупности с анатомическими особенностями беременности сумчатых говорит о гомологии между процессом прикрепления у сумчатых и процессом имплантации у плацентарных. В связи с тем, что сумчатые являются более примитивной группой, можно предположить, что у общих предков сумчатых и плацентарных беременность в узком смысле проходила как некий вариант типичного для сумчатых процесса прикрепления зародыша к эндотелию, а уже от этого варианта произошла имплантация плацентарных.
Во время беременности плацентарных наблюдаются три иммунологически различающихся этапа (рис. 4). Во время имплантации и плацентации возникают признаки текущего в организме воспаления. На этом этапе эмбрион нарушает целостность эпителиального покрова матери, часть клеток гибнет и иммунная система должна расчистить это «поле битвы». Именно в этот период наблюдается так называемая тошнота беременных. На втором иммунологическом этапе битва завершена и признаки воспалительной реакции исчезают, а мама чувствует себя лучше всего. В конце беременности воспалительные процессы возобновляются и приводят к отторжению плаценты маткой и родам. С одной стороны, воспаление, особенно на первом этапе беременности, — вещь неприятная и, кажется, угрожающая эмбриону. Но с другой стороны показано, что прием противовоспалительных средств в период имплантации снижает вероятность успешно забеременеть, а небольшое локальное повреждение тканей в матке, наоборот, может повысить эту вероятность. Кроме того, такие клетки иммунной системы как макрофаги, в норме уничтожающие патогены, попавшие в организм, входят в состав плаценты, полностью меняя свои функции на функции поддержания эмбриональных клеток плаценты. Получается парадоксальная ситуация: воспаление, которое обычно имеет целью уничтожить чужеродный объект (а половина генетической информации эмбриона происходит от отца и назвать его частью организма матери было бы ошибкой), необходимо для начала беременности.
В обсуждаемом исследовании многие гены, экспрессия которых повышается как у плацентарных, так и у сумчатых, относятся к генам, задействованным в воспалительном процессе, иммунном ответе и синтезе цитокинов. Иммунологически прикрепление эмбриона к эндотелию у сумчатых сопровождается воспалительными и ранозаживляющими процессами: увеличивается количество макрофагов, повышается активность нейтрофилов, растет экспрессия генов, вовлеченных в синтез и метаболизм простагландинов. Исследователи полагают, что именно иммунный ответ матери, именно воспаление и приводит к родам у опоссума. При этом все описанные особенности процесса относятся только к периоду после разрыва яйцевой оболочки.
Таким образом, короткая беременность сумчатых (всего 2 дня у опоссума) представляет собой не что иное, как воспалительный ответ матери на прикрепление эмбриона к стенке матки. Если вспомнить, что прикрепление эмбриона у сумчатых и имплантация плацентарных гомологичны, можно прийти к предположению о том, что самый первый и самый уязвимый этап беременности плацентарных произошел от воспалительной реакции в ответ на чужеродное тело — эмбрион. А отсюда напрашивается вывод: плацентарные по сравнению со своими предками изобрели не беременность или плаценту в целом, а способность управлять воспалительным процессом и подавлять его на длительном втором иммунологическом этапе беременности.
Источник: ЭЛЕМЕНТЫ БОЛЬШОЙ НАУКИ
