Алая, полная жизни молодая кровь интересует не только вампиров: ученые исследуют ее загадочные способности замедлять старение.
Если где-то и существуют лаборатории, способные впечатлить опытного любителя ужасов, то в них, несомненно, занимаются парабиозом — хирургическим соединением организмов через их кровеносные системы. Этот равно уважаемый и устрашающий метод появился в науке с середины XIX века, когда французский физиолог Поль Бер срезал у пары крыс-альбиносов по кусочку кожи и соединил их, заставив срастись поврежденными местами. Пик популярности парабиоза пришелся на 1970-е и позволил сделать немало интересных находок, связанных с работой кровеносной системы, иммунитетом, трансплантацией и даже развитием кариеса: было показано, что из двух крыс с «общей» кровеносной системой зубы испортятся только у той, которая сидит на диете с повышенным содержанием сахара.
По мере развития современных методов генетики и молекулярной биологии (и по понятным причинам) парабиоз практически перестал использоваться учеными. Лишь в последнее десятилетие метод соединения кровеносных систем нашел неожиданное возрождение в области исследований старения. Сегодня в целом ряде лабораторий продолжают традиции этих пугающих, но очень ценных экспериментов в поисках неуловимого фактора, содержащегося в крови и способного замедлить старение — а может, и вовсе развернуть его вспять.
Связанные одной кровью
Еще в 1950-х, соединив кровеносные системы крыс разного возраста, Клайв Маккей показал, что за несколько месяцев к старшим участникам таких «тандемов» возвращается былое здоровье костной ткани. Двумя десятилетиями позже Фредерик Людвиг и Роберт Элашофф повторили процедуру, подтвердив увеличение продолжительности жизни у крыс, получавших «молодую» кровь.
Рассечение тканей двух особей и их сращивание позволяет «объединить» их кровеносные системы новыми капиллярами. С кровью одного животного другому передаются и вещества, влияющие на состояние организма.
В начале 2000-х на полузабытый парабиоз обратил внимание стэнфордский исследователь старения Томас Рэндо. Он обнаружил, что под действием «молодой крови» упавшая было активность стволовых клеток частично восстанавливается, обеспечивая обновление мышечной ткани. Его коллега Эми Уэйджерс продемонстрировала способности крови стимулировать регенерацию поврежденной нервной ткани и замедлять возрастные изменения сердечной мышцы животных. Было показано и обратное влияние «старой» крови на состояние молодых нейронов и мускулов, что, впрочем, уже не так увлекательно.
«Все это, конечно, довольно провокативно, но заставляет и задуматься, — сказал тогда нейрофизиолог из Института старения в Мэриленде Марк Мэттсон. — Может, и мне стоит заморозить немного крови своего внука, чтобы быть во всеоружии, когда у меня самого начнутся когнитивные проблемы». Если же говорить всерьез, то существует масса доводов против применения такой процедуры на людях — хотя бы тот, что смертность подопытных животных при парабиозе очень высока, иногда превышая треть соединенных пар. Но ученых интересует не парабиоз и даже не сама кровь, а те вещества, которые содержатся в ней и могут «запускать» омоложение.
Игры с плазмой
В самом деле, точно тем же чудесным действием обладает и плазма крови, которая отфильтрована от белых и красных клеток и содержит лишь растворенные в воде белки и другие молекулы. «Нам не нужно менять всю кровь, — заключил профессор Стэнфордского университета Тони Висс-Корей после очередных опытов, показавших стимулирование роста нервной ткани „молодой“ плазмой. — Она сама действует как лекарство».
Это заявление еще не стоит считать призывом к действию. Лучше вспомнить, что знаменитый советский физиолог Александр Богданов пытался «омолаживаться» кровью еще в 1920-х и погиб при очередном переливании. Однако эффектное восстановление нейронов, которое продемонстрировал Висс-Корей, вселило надежду в анонимного бизнесмена из Гонконга, семья которого страдает от болезни Альцгеймера, связанной с разрушением нервной ткани. Бизнесмен обеспечил финансирование — и уже с конца 2014 года стартап Alkahest, основанный американским ученым и его новым партнером, ведет клинические испытания трансфузии плазмы для лечения болезни Альцгеймера. «Исследования завершатся в начале 2017 года, потом мы проанализируем и опубликуем результаты, — рассказал нам профессор Висс-Корей. — Пока же могу сказать лишь то, что переливание плазмы оказалось совершенно безопасным и не вызывает побочных эффектов». Но и терапевтического эффекта на людях пока не обнаружено.
Уже в конце 2016 года молодой медик Джесс Кармазин объявил о начале собственных опытов с переливанием плазмы крови — интересно, что для участия в них добровольцы должны не только быть здоровы, но и заплатить немаленькую сумму в $8000. Сейчас стартап Ambrosia набирает группу из 600 желающих старше 35 лет, которые в течение двух дней получат около 1,5 л «молодой» плазмы, чтобы затем ученые отследили изменения в содержании более чем 100 биомолекул в их крови. Проект Кармазина вызвал немало гневных возражений, так что часть денег Ambrosia направит на этическое обоснование готовящихся экспериментов.
Ускользающий фактор
Тем временем другие ученые продолжают поиски загадочных факторов плазмы, которые могут запускать омоложение. Одну из таких молекул еще в 2008 году обнаружила Ирина Конбой, и ею оказался обыкновенный окситоцин. С возрастом выработка вещества, которое с некоторой помпой называют «гормоном любви», действительно падает. Инъекциями окситоцина в мускулы старых мышей ученые стимулировали их омоложение, активируя работу сохранившихся стволовых клеток. Тони Висс-Корей рассказал нам, что его команде удалось выделить еще один фактор, белок TIMP2, и сообщение об этой находке готовится к печати.
Последовательно и целенаправленно действует Эми Уэйджерс, которая тоже начинала с Томасом Рэндо, а сегодня возглавляет собственную лабораторию в Гарварде. Исследовательница показала, что кровь молодых мышей снижает у их парабиотических партнеров гипертрофию сердечной мышцы, довольно частую у старых грызунов. Детальное изучение состава крови указало на возможного виновника этих изменений — белковый фактор роста GDF11. Эта сигнальная молекула действительно крайне важна для нормального роста и формирования тканей, а с возрастом организм производит ее все меньше. Уэйджерс показала, что одних лишь инъекций GDF11 достаточно для «омоложения» сердца, скелетных мышц и нервной ткани. Вскоре на перспективную молекулу накинулись все.
К сожалению, при ближайшем рассмотрении все оказалось далеко не так однозначно. И хотя Уэйджерс смогла дополнительно подтвердить роль этого фактора, ученым из фармацевтического гиганта GlaxoSmithKline получить такие результаты не удалось. А исследователи из Novartis и вовсе заявили, что содержание GDF11 в крови у старых мышей, наоборот, повышается — вместе с ослаблением способностей к регенерации мускульной ткани. Сложности идентификации белка среди массы родственников до сих пор не позволяют закрыть вопрос о роли GDF11. Однако ясно, что этим белком список веществ, которые могут обеспечивать омолаживающие свойства плазмы, далеко не исчерпан. В крови есть кое-что еще, что привлекает не только вампиров, но и ученых в поисках лекарства от старости.
Максим Скулачев, ведущий научный сотрудник биофака МГУ, директор НИИ митоинженерии МГУ.
«Вся эта история с парабиозом, „омоложением кровью“ — лишь надводная часть айсберга, часть более широкой проблемы регуляции скорости старения. Я считаю, что скорость нашего старения находится под контролем специального центра, выполняющего определенную „программу старения “. Например, через некоторый набор факторов, гормонов, он „сообщает“ организму текущий возраст, и наши органы, ткани и даже клетки соответственно на это реагируют. Скорее всего, основная часть этих факторов доставляется до места назначения с кровью, что и может вызывать наблюдаемые эффекты парабиоза. Но что это за факторы, как они работают — с этим еще предстоит разобраться». Источник: ЭЛЕМЕНТЫ БОЛЬШОЙ НАУКИ
Как вместе с водой не выплеснуть и ребенка
Чагин Алексей Сергеевич, директор компании Биоконсалтинг
Удачу опытов с парабиозом и неудачу опытов с плазмой можно объяснить тем что при удачном парабиозе, то есть в случае совпадения комплексов гистосовместимости соединяемых организмов. Кроме плазмы крови организмы обмениваются клетками костного мозга, которые и отвечают за регенерацию всех органов и тканей. Напомню сейчас при пересадке костного мозга его получают сепарированием крови донора (предварительно донор принимает факторы роста стволовых клеток (Г-КСФ, G-CSF)) с последующим его внутривенным введением реципиенту, далее стволовые клетки сами встраиваются в костный мозг реципиента.
Дифференцировка и старение стволовых клеток - это сложный процесс, в котором участвуют как мутационные факторы (мобильные генетические элементы (МГЭ) и мутации, связанные с переходом метил-цитозина в тимин), так и эпигенетические механизмы (метилирование и деметилирование ДНК). В механизме дифференцировки стволовых клеток участвуют метил-ДНК связывающие белки, сайты связывания которых находятся в составе последовательности МГЭ. Эти сайты связывания состоят из CpG-островков, богатых цитозином, который в метилированном виде по нескольким причинам мутирует в тимин, что приводит к потере узнавания этих сайтов связывания метил-ДНК связывающими белками.
Исходя из вышеизложенного, определённому возрасту соответствует определенная мутационная и эпигенетическая картина стволовых клеток, а клонированные животные в своём развитии не отличаются от обычных. Стволовые клетки организма стареют вместе с ним.
Подобный опыт уже был проведён на мышах чистой линии, когда все или почти все локусы являются гомозиготными, и увеличение средней продолжительности жизни составило 34%, при однократном введении. Мы же планируем показать не количественный, а качественный эффект неограниченного поддержания организма в том возрасте, в каком находятся клоны, от которых берутся водимые ему стволовые клетки.
Для этого наша компания предлагает регулярно вводить внутривенно сепарированный костный мозг старым крысам от их молодых клонов, что позволит полностью избежать реакции отторжения трансплантируемого костного мозга, крысы были впервые клонированы в 2003 г.
Источник: БИОКОНСАЛТИНГ
