Внешние факторы, такие как воздействие солнечной радиации или табачного дыма, могут наносить вред нашей ДНК — вызывать мутации. Однако процесс мутагенеза запускается не только обстоятельствами окружающей среды. Существуют и внутренние факторы, работающие на непрерывную генерацию мутаций. Это постоянно возникающие устойчивые мутации, которые происходят «по расписанию», коррелируя с возрастом человека: чем мы старше, тем больше мутаций в наших клетках.
Исследователи обнаружили два «таймера» мутагенеза, определяющих его скорость. Эти механизмы ответственны за развитие различных типов рака, и, возможно, играют роль в процессе старения. Открытие предполагает возможность замедлить эти «часы», что снизило бы вероятность возникновения злокачественных опухолей и продлило бы активную жизнь.
«Это очень впечатляющая находка, так как она отвечает на давно поставленный вопрос, — говорит Людмил Александров, соавтор статьи, опубликованной в журнале Nature Genetics. — Исследование не только доказало, что существуют мутационные молекулярные часы, оно также показало, что существует два отдельных процесса, которые постоянно повреждают ДНК. Эти часы в клетке управляют скоростью её старения и вероятностью того, что она переродится в злокачественную».
Исследователи начали работу с изучения последовательностей ДНК 10 250 отдельных образцов рака, которые представляли 36 видов заболевания. Было обнаружено чуть более 30 различных мутационных «подписей», или участков ДНК, в которых произошли мутации, приведшие к образованию раковой опухоли. Кроме того, две из них выполняли функции «таймеров». Они показывали корреляцию между числом мутаций внутри образца и возрастом человека и были названы «подписью 1» и «подписью 5» (англ. signature 1 и signature 5) см. рис. 1.
На рисунке 1 приведены паттерны мутационных подписей. Они показывают вероятность типа мутаций в процентах. Для подписи 1 превращение цитозина в тимин для CpG – островков в составе триплетов ACG, CCG, GCG, TCG с частотой от 7% до 18% и более низкой частотой превращения в сотсаве других триплетов. Так же подпись 1 имеет фоновый уровень превращения цитозина в аденин и тимина в цитозин. Для подписи 5 ключевыми являются также превращения цитозина в тимин но и обратные тимина в цитозин в составе разных типов триплетов с частотой от 1% до 2%, но и другие возможные превращения цитозина и тимина с частотой от 0.5% до 1%.
Так как мутации накапливаются с постоянной скоростью, исследователи смогли вычислить момент, когда клетка была здорова, и рассчитать скорость, с которой работает клеточный «таймер». Подписи 1 и 5 генерируют мутации с постоянной скоростью, но эта скорость не одинакова не только для этих двух подписей, но и отличается для разных типов клеток. Так, например, скорость мутаций была самой высокой для «подписи 1» в желудке и колоректальных клетках, но низкой в клетках молочной железы.
Исследователям ещё предстоит определить, работают ли мутационные часы с одинаковой скоростью у всех людей, или же скорость индивидуальна. Но теоретически, врачи, зная скорость накопления мутаций в клетке, смогут и предсказать время высокой вероятности злокачественного перерождения клеток. Также возможно появление терапии, замедляющей старение.
В этой связи особенно интересно изучить причины типов мутаций которые отвечают за молекулярные часы и проверить нет ли связи с недавно обнаруженным Clock-like метилирования и деметилирования.
Источник: ХХ2 ВЕК
