Рис. 1. Мобильные генетические элементы, в число которых входят эндогенные ретровирусы, особенно полезны, когда нужно снабдить одной и той же системой регуляции сразу несколько генов. На схеме показано, что есть два пути распространения регуляторного механизма по ДНК. Первый путь — долго ждать, пока он возникнет в разных местах у нескольких генов в результате случайных мутаций (de novo model). Второй путь — использовать мобильный генетический элемент, который, особенно если он обладает регуляторными участками, может помочь быстро распространить одну и ту же систему регуляции по геному (alternate model). Красные и синие кружки изображают два типа транскрипционных факторов, регулирующих работу одного набора генов. CRE (цис-регуляторный элемент, cis-regulatory element) — последовательность ДНК, способная управлять активностью генов, расположенных на одной с ней молекуле ДНК неподалеку от нее. TG (target gene) — ген, активностью которого управляет регуляторный участок ДНК. PPI (protein-protein interface) — способ взаимодействия двух белков (в данном случае — транскрипционных факторов), связывающихся с регуляторными участками ДНК.
Известно, что регуляторные элементы вирусов, встроившиеся в геном предков человека миллионы лет назад, могут работать нам на благо. Такие примеры есть в совершенно разных системах организма: это может быть и регуляция синтеза некоторых нейромедиаторов, и управление процессами, происходящими в матке во время беременности. В новом исследовании показано, что это происходит и в иммунной системе человека: благодаря последовательностям ДНК ретровирусов человеческие клетки управляют активностью ответа на интерферон.
В геномах всех клеток содержится много последовательностей вирусного происхождения. ДНК вируса может встраиваться в ДНК хозяина как целенаправленно, так и по случайности. В результате за много миллионов лет сосуществования с вирусами доля последовательностей вирусного происхождения в геномах клеточных форм жизни стала заметной. Со временем большинство таких последовательностей теряет свои изначальные функции и продолжает передаваться клетками по наследству просто как балласт. Но тем не менее, как показывают исследования, иногда клеткам удается извлекать пользу из кусочков ДНК, которые принесли с собой непрошеные гости.
Из вирусного генетического материала для клетки особенно интересны регуляторные участки ДНК — энхансеры и сайты связывания транскрипционных факторов, способные управлять работой близлежащих генов. Новые системы регуляции нужны клеткам постоянно, ведь, чтобы лучше приспособиться к меняющимся условиям среды, нужно менять не только сами гены, но и режим их работы. Ждать, пока новые регуляторные участки возникнут в ДНК в результате случайных мутаций, — слишком долго. А вирус может принести с собой готовый или почти готовый участок генетического кода, который нужно будет лишь немного усовершенствовать для клеточных нужд.
Уже известно несколько примеров применения клетками человека последовательностей ретровирусного происхождения: для регуляции синтеза глутамата, для запуска перестройки эндометрия матки во время беременности, а также для управления работой генов в клетках плаценты.
Новая работа американских ученых показала, что такие позаимствованные у вирусов регуляторные последовательности широко применяются и для управления работой особенно быстро эволюционирующей системы организма — иммунной. Исследователи поставили перед собой задачу оценить вклад вирусных последовательностей в регуляцию работы определенной группы генов, связанных с иммунитетом человека.
В качестве модели ученые выбрали гены ответа на интерферон, запускающие множество процессов, помогающих клетке противостоять инфекции. Исследователи использовали данные проекта ENCODE, цель которого — собрать как можно больше информации о регуляторных элементах генома человека. Из этой базы ученые извлекли распределение по геному человека регуляторных участков, управляющих ответом на интерферон. Распределение этих участков сравнили с распределением мобильных генетических элементов — последовательностей, способных размножаться и перемещаться по геному.
Оказалось, что среди регуляторных участков генов ответа на интерферон представители 27 семейств мобильных генетических элементов встречаются чаще, чем в среднем по геному. Большинство из этих мобильных генетических элементов относилось к эндогенным ретровирусам, прочно осевшим и размножившимся в наших геномах в результате доисторических заражений. Сейчас их ДНК составляет около 8% генома человека, а в регуляторных элементах генома эта доля даже выше. Это не удивительно: клетке выгодно использовать регуляторные участки мобильных элементов не только потому, что они уже готовые, а и потому, что они могут копироваться и перемещаться по геному. Благодаря этому проще создать систему, при которой один фактор будет управлять активностью сразу многих генов.
После обработки клеток интерфероном вблизи от генов, отвечающих за интерфероновый ответ, обнаруживалось больше транскрипционных факторов, связанных с последовательностями ретровирусов. Чтобы доказать, что связывание транскрипционных факторов с ретровирусными элементами важно для работы иммунной системы, ученые решили проверить, как скажется на иммунитете удаление ретровирусов из генома. В качестве мишени они выбрали ретровирус MER41.AIM2, управляющий работой гена AIM2 у людей, но отсутствующий у мышей. Белок AIM2 работает как сенсор чужеродной ДНК в цитоплазме и при ее обнаружении запускает процесс воспаления. У мышей ген AIM2 работает постоянно, а у людей, получивших от ретровируса регуляторный элемент (расположенный перед этим геном), ген AIM2 включается только при появлении интерферона. Благодаря этому клетки человека не тратят лишние ресурсы на постоянное производство белка AIM2 и синтезируют его, только когда он необходим.
Удаление ретровирусных элементов MER41.AIM2 из генома человеческих клеток привело к тому, что эти клетки перестали нарабатывать AIM2 в ответ на появление интерферона. Из-за этого клетки не могли запустить воспалительный ответ на заражение вирусами. Эти эксперименты подтверждают, что ретровирусные элементы уже не просто полезны, а необходимы для нормальной работы человеческого иммунитета.
Интересно, что регуляторные последовательности ответа на интерферон и другие сигнальные пути иммунной системы возникли у вирусов, чтобы обратить сопротивление клетки себе на пользу. Благодаря им вирусы получили возможность активировать работу своих генов тогда же, когда у хозяина запускаются антивирусные ответы. Получается, что, когда клетка использует подобные регуляторные участки вирусного происхождения, она заимствует наработки вирусов, созданные с целью активнее эксплуатировать ее саму.
Источник: ЭЛЕМЕНТЫ БОЛЬШОЙ НАУКИ
