Для успешного лечения ВИЧ необходимо устранение латентного (т.е. скрытого) вируса из резервуара в иммунных клетках по всему организму. Латентность ВИЧ зависит от активности белков гистоновых деацетилаз (histone deacetylases, HDAC) человека. В более ранних исследованиях ученые показали, что ингибиторы HDAC (HDACi) могут нарушать латентность ВИЧ. В работе, которая опубликована в журнале PLOS Pathogens, сообщается о результатах исследования ингибитора гистоновых деацетилаз, которые были получены в ходе доклинических испытаний, и которые отвечают на открытые вопросы о потенциальном использовании этих препаратов для элиминации ВИЧ из организма.
Оле Согаард из больницы Университета Аарус и его коллеги организовали испытание для исследования дальнейшего потенциала HDACi как соединения, обращающего латентность, для очищения резервуаров ВИЧ. Ученые выбрали деацетилазу ромидепсин и исследовали клиническую безопасность препарата и его потенциал для обращения латентности ВИЧ у людей, находящихся на длительной антиретровирусной терапии (АРТ), а также его влияние на Т-лимфоциты (в более раннем исследовании выдвигалось предположение о том, что гистоновые деацетилазы могут негативно влиять на функцию Т-киллеров, таким образом, затрудняя устранение ВИЧ-инфицированных клеток иммунной системой).
В настоящем исследовании приняли участие шесть пациентов (все белокожие), средний возраст которых составил 56 лет, а среднее время на АРТ – 10 лет. Участники получали одну инфузию ромидепсина в неделю на протяжении трех недель, а затем находились под наблюдением еще несколько недель. Несмотря на то, что у всех участников наблюдались некоторые побочные эффекты, они в целом были умеренными и все испытуемые завершили полный курс лечения.
Проанализировав образцы крови участников в различные моменты исследования, ученые обнаружили ожидаемый биохимический ответ на ингибитор HDAC вследствие каждого введения препарата. Одновременно с этим они видели доказательство транскрипции ВИЧ – первого шага обращения латентности – у всех испытуемых. После второй инфузии РНК ВИЧ стала определяема и измерима стандартными клиническими методами в плазме крови пяти из шести участников. Поскольку предыдущие исследования не демонстрировали систематического увеличения в плазме крови РНК ВИЧ даже при использовании сверхчувствительных методов анализа, исследователи предположили, что это знаменует новый этап для будущих клинических исследований in vivo потенциала препаратов HDACi, обращающих латентность, для использования в попытках устранения ВИЧ.
Более того, ромидепсин не изменяет пропорцию ВИЧ-специфических Т-клеток, не ингибирует выработку цитокинов Т-клетками и не индуцирует другие изменения, которые предполагал бы нарушенный ответ Т-клеток. Таким образом, по словам исследователей, это критически важно для будущих клинических испытаний, сочетающих HDACi с внутривенной терапией (например, терапевтической вакцинацией против ВИЧ), созданной для усиления поражения латентности инфицированных клеток цитотоксическими Т-клетками.
Настоящее исследование демонстрирует возможность in vivo обращения латентности одним препаратом, приводящим к повышению в плазме РНК ВИЧ-1, что без труда оценивается стандартными коммерческими методами анализа и не обнаруживает негативных эффектов на иммунность Т-клеток. Более того, магнитуда вирусной индукции в настоящем исследовании была шире, чем в ранее сообщавшихся исследованиях каких-либо препаратов, обращающих латентность, протестированных на людях, отмечают ученые.
Однако исследователи также указывают, что, как и в предыдущих работах, их данные не показывают долю клеток с «вышибленной» латентностью от общего пула индуцибельных латентных инфицированных клеток. Кроме того, несмотря на рост синтеза вируса и сохранение функции Т-клеток, не наблюдалось существенных изменений в объеме резервуара ВИЧ.
Несмотря на это, исследователи считают, что их комплексные результаты «оказывают важное воздействие на использование ромидепсина как агента, обращающего латентность, в многокомпонентной стратегии по устранению ВИЧ, где эти препараты могут сочетаться с другими методами, созданными для борьбы с латентностью инфицированных клеток». Фактически, ученые сообщили об одном таком исследовании, сочетающем ромидепсин с терапевтической вакцинацией ВИЧ-1, которое в настоящее время проводится в том же институте. Это может пролить свет на механизмы, необходимые для эффективной очистки клеток, вырабатывающих вирусные частицы.
Источник: CBIO.RU
