Такие красивые картинки можно увидеть в новом Атласе белков человека: здесь видно присутствие белка U-like1 внутри клеточных ядер, но при этом его нет в ядрышках
Усилиями большой группы специалистов собраны воедино все имеющиеся данные о белках человеческого тела и их количестве в разных тканях и клетках. В результате стал доступен интерактивный «Атлас белков человека» — электронный ресурс, позволяющий увидеть всю информацию по всем конкретным белкам, причем не только литературные данные, но и авторские экспериментальные изыскания по оценке объемов тканеспецифичных белков и соответствующих транскриптов. Данный продукт весьма перспективен для поиска новых лекарств, способных сбалансировать нарушенный болезнью метаболизм.
Мы уже очень далеко ушли от видения человека как сосуда с гармонично уравновешенными четырьмя жидкостями — кровью, флегмой, черной и желтой желчью — и четырьмя стихиями — воздухом, водой, землей и огнем. Теперь человек — это сосуд с тысячью взаимодействующих химических субстанций, закономерно размещенных в этом сложном сосуде. Чтобы в этом сосуде продолжалось движение, нужна точная скоординированность каждого из веществ; добавление одного вещества в том или ином месте вызовет маленький сдвиг в другом, и это каскадным эхом отзовется во всём организме. Любое химическое вмешательство (читай — еда или прием лекарств) требует знаний о таких каскадных рисках, причем с развертками во времени и пространстве. Нужны точные мелкомасштабные карты этих химических взаимодействий. И они создаются, такие карты.
На самом деле сейчас наступило их время — есть и инструменты, и ресурсы для их создания, а также понятна их исключительная актуальность. Нам то и дело рапортуют о старте или завершении проектов, нацеленных на создание генетических и метаболических схем взаимодействия в человеческом организме. Так, в ходе работы по проекту ENCODE создается энциклопедия функций генов человека. Проект FANTOM нацелен на выявление тканеспецифичных генов и определение уровня их экспрессии в различных тканях. Также важен проект по изучению всего массива специфичных и неспецифичных метаболитов (метаболома) в различных тканях и органах.
Если гены — это начальная точка отсчета человеческой биохимии, то метаболиты — это конечная точка пути: то, что отслеживается при синтезе главного клеточного продукта — строительных и мембранных белков и ферментов. А сами белки? Как они распределены в клеточных тканях?
Обрисовать распределение белков и соответствующих им транскриптов в различных тканях человеческого тела — это цель международного проекта Human Proteome Project и его части — «The Human Protein Atlas» («Атлас белков человека»).
В рамках этого проекта — «Атлас белков человека» — выполнена инвентаризация человеческих белков: где, сколько и каких белков синтезируется в организме взрослого человека. Рутинная методика определения белков и оценки их количества проводилась с помощью иммуногистохимических анализов отдельных клеток в сочетании с количественным анализом транскриптов (матричных РНК) в отдельных тканях. Около 13 миллионов иммунотестов, сопряженных с проверкой 17 тысяч белок-кодирующих генов и 24 тысяч самих транскриптов в 44 типах тканей — вот примерный объем работ, проведенных участниками проекта.
Ткани и органы, для которых составлены списки белков и оценено их относительное количество; серым цветом отмечены ткани, где применялись только иммуногистохимические методы (только для белков), а черным — те, для которых проводились и определения белков, и их мРНК.
Этот колоссальный труд дает возможность посмотреть в общем на белковую вселенную человека. Здесь можно рассмотреть эту вселенную со всех сторон, на разных уровнях детальности, от общей характеристики до белков отдельных органов, тканей и клеток, со всеми возможными литературными источниками. Специалисты, имеющие отношение к данной области знаний, безусловно, будут пользоваться этим объемным ресурсом, тем более что он в свободном доступе. А что полезно знать об этой работе неспециалистам?
Авторы проекта с полным пониманием огромных перспектив — как академических, так и практических — своей капитальной работы указали на несколько важных заключений. Так, в различных тканях человека, в каждой клетке работают около 8,8 тысяч сходных белок-кодирующих генов (это около 44% всех белок-кодирующих генов и 42% самих белков), и их относительное количество примерно одинаково. Это те белки, которые нужны для поддержания существования самой клетки. 60% из них — это белки, обслуживающие клеточный метаболизм. Это те белки, на которые следует обращать внимание при анализе общих особенностей функционирования живых клеток и их эволюции.
Соотношение белок-кодирующих генов, которые экспрессируются одинаково во всех тканях (синий цвет), и тех, которые имеют повышенный уровень экспрессии в различных тканях: фиолетовый цвет — количество мРНК в 5 раз выше, чем максимальный уровень для остальных тканей, желтый — количество мРНК для небольшой группы тканей в пять раз выше, чем в среднем для всех тканей, красный — немного повышенный уровень по сравнению со средним для всех тканей.
Из оставшихся белок-кодирующих генов 34% имеют повышенный уровень экспрессии в тех или иных тканях. Это гены, определяющие функциональную специфику органов и тканей. Более всего выделяются по этому признаку ткани семенников, печени и скелетных мышц. При этом по общему объему всех тканеспецифичных транскриптов выигрывают печень и поджелудочная железа, мышцы, мозг и семенники оказываются позади них. Смысл этой разницы будет обсуждаться в будущих работах. Здесь важно учитывать, какие именно белки создают характерный белковый портрет тем или иным тканям, общие рассуждения в данном случае бессмысленны.
Количество мРНК (выражено как FPKM — Fragments Per Kilobase Of Exon Per Million Fragments Mapped) для тканеспецифичных генов (тех, которые интенсивнее прочих экспрессируются в конкретной ткани). Показаны результаты для 13 тканей. Видно, что из этих 13 вариантов особенно выделяются семенники, мозг и печень; в мозге повышена доля мембранных белков, в печени — тех, которые выделяются из клетки, в семенниках — доля растворимых белков.
Обзор тканеспецифичных белков позволил сделать кое-какие выводы, касающиеся применяемых лекарств. Около трети (30%) лекарств, нацеленных на работу с конкретными белками в конкретных тканях, на самом деле не являются тканеспецифичными. Их предполагаемые мишени в действительности присутствуют в равной мере во всех других тканях. Это означает, что эти 30% лекарств могут иметь множество побочных действий. Но зато фармакологам, работающим с новыми лекарствами, предоставлена возможность выбрать новые тканеспецифичные мишени и подобрать к ним эффективные регуляторы. По оценкам авторов проекта, имеется около тысячи белков, перспективных для поиска новых лекарств (см. раздел The druggable proteome).
Источник: ЭЛЕМЕНТЫ БОЛЬШОЙ НАУКИ
