Hox-гены определяют схему тела многоклеточных животных. Очень важно, чтобы они экспрессировались в правильном количестве, в правильном месте и в правильный момент эмбрионального развития — иначе вся схема тела нарушится. Оказывается, для этих генов существует особый вид регуляции трансляции, позволяющий отделить один вид белков от всех прочих. На их мРНК есть IRES-подобные участки, которые могут запускать трансляцию. При этом кэп-зависимая трансляция для этих белков выключается.
IRES вируса гепатита С — это регуляторный участок в молекуле РНК, где она образует различные шпильки и выпетливания. Такая структура привлекает рибосому и инициирует синтез белка на матрице РНК.
Нох-гены — важный объект для изучения
Hox-гены — большое семейство генов, определяющих схему строения тела у многоклеточных животных. Они регулируют развитие организма — кодируют белки, которые обеспечивают правильное образование органов и тканей. Сложно переоценить их распространение, потому что они есть чуть ли не у всех многоклеточных. Они контролируют развитие и у позвоночных, в том числе у человека. Под их влиянием находится формирование как крыльев мух, так и ребер млекопитающих. Даже цветки у растений появляются благодаря белкам, закодированным в этих генах. Таким образом, работа Hox-генов определяет схему строения тела.
Однако, механизм регуляции экспрессии самих Нох-генов остается непонятным. Ясно только, что этот процесс очень сложен и многостадиен, в нем участвуют некодирующие РНК. Также важна структура хроматина в месте расположения Нох-генов на ДНК. Сами гены располагаются на хромосомах по порядку, поэтому строгая, последовательная их активация необходима для того, чтобы тело сформировалось правильно.
Недавно ученые обнаружили еще один этап регуляции — непосредственно перед началом синтеза закодированных в Нох-генах белков (во время инициации трансляции).
Инициация трансляции бывает разная
Итак, генетический материал клетки закодирован в ДНК. С ДНК считывается определенный вид РНК, а с РНК — белок. Такой вид РНК называется матричной РНК, у эукариот он имеет определенное строение. Это линейная молекула, соответственно, у нее есть 2 конца, которые называются 5′- и 3′-концы. На 5′-конце есть особая структура — кэп. Она необходима для начала синтеза белка на матрице РНК, так как привлекает фабрику белка — рибосому.
Так происходит у нас, но не у вирусов. Точнее, не у всех вирусов. У некоторых есть другие структуры в РНК, которые инициируют синтез белка — IRES (Internal Ribosome Entry Site — участок внутренней посадки рибосомы).
Так вот оказывается, что в РНК млекопитающих иногда обнаруживают структуры, похожие на IRES вирусов. При этом кэп тоже присутствует. Получается РНК с двумя сигналами привлечения рибосомы. Это интересное явление часто имеет важный биологический смысл. Например, при стрессе кэп-зависимая инициация трансляции подавлена. Но некоторые белки должны синтезироваться и при стрессе. Вот тогда клетка и использует IRES. А как работает такая смешанная система в нормальных, не шоковых условиях — большая загадка. Клеточные IRES не похожи друг на друга, их роль в развитии организма не ясна. Найти ответ на этот вопрос попытались ученые, изучающие регуляцию Нох-генов.
У мРНК Hox-генов есть IRES!
Интересно, что в мРНК некоторых Нох-генов предполагают наличие IRES. Причем именно IRES привлекает рибосому и запускает синтез белков. Уже приведены первые экспериментальные доказательства в пользу этой гипотезы. Также ученые открыли еще один специальный регуляторный элемент — translation inhibitory element (TIE), который блокирует кэп-зависимый синтез белка. Появление блокирующего элемента объясняет, почему при наличии и кэп-структуры, и IRES работает только IRES.
Почему IRES лучше, чем кэп?
Важность того участка РНК, где находится предполагаемый IRES, в данном случае подтвердили экспериментально. Показали, что если подвергнуть мутации один из Нох-генов мышей, удалив IRES, то мышь будет развиваться ненормально (см. рисунок 1).
Рисунок 1. Патологии в развитии скелета мышей с делециями в 5′-нетранслируемой области в одном из Hox-генов — Ноха9. Ученые вывели линию мышей, у которых поврежден IRES в одном из Нох-генов. Такие мыши развиваются ненормально. У них нарушается строение скелета: например, не хватает ребер (на недостающие ребра указывают черные стрелочки). Также наблюдаются и другие патологии.
Предполагают, что для очень важных белков, которые закодированы в Нох-генах, IRES лучше, чем кэп. Это может быть связано с тем, что кэп-структура у всех мРНК одинаковая. А IRES разные. То есть к белкам, которые определяют строение тела, нужен индивидуальный подход. Даже начало синтеза является важным этапом регуляции и должно быть уникальным для каждого такого белка.
Источник: БИОМОЛЕКУЛА
