Фиброз плевральной полости является одним из осложнений пневмонии, операций на сердце и онкологических заболеваний. Дисрегуляция фибриногенеза и подавление эндогенной фибринолитической активности приводит к аккумуляции фибрина и накоплению плевральной жидкости (гноя), которые механически воздействуют на легкое, нарушая процесс дыхания. Плевральный фиброз сопровождается болевым синдромом и часто приводит к сепсису. Несмотря на успехи современной медицины, частота локулированного плеврального фиброза не падает, а их летальность достигает 20%. Фибринолитическая терапия (ФТ) активирует эндогенный фибринолиз и позволяет минимизировать или избежать хирургического вмешательства.
Для выяснения молекулярных механизмов, контролирующих развитие фиброза и влияющих на клинический результат ФТ с использованием проурокиназы и тканевого активатора плазминогена мы использовали in vitro, ex vivo и in vivo (модели плеврального фиброза у кроликов) подходы, а также современные методы диагностики (ультразвуковая сонография (УЗИ), компьютерная (КТ) и магнитно-резонансная (МРТ) томография).
Изучение механизма процессинга проурокиназы in vivo позволил определить время фибринолиза в плевральной полости (6-8ч), что было подтверждено результатами УЗИ и КТ.
Анализ плевральной жидкости животных и человека показал, что активная форма ингибитора активаторов плазминогена (ИАП-1) является биомаркером и молекулярной мишенью при ФТ. 1000 кратное уменьшение скорости реакции между протеиназой и ИАП-1 оказолось неэффективной in vivo.
Использование антител, «превращающих» ИАП-1 из «суицидного» ингибитора в субстрат для протеиназ и увеличивающих «стехиометрию ингибирования», позволило уменьшить эффективную дозу проурокиназы в 8 раз.
Изучение инфекционной модели плеврального фиброза у кроликов и анализ образцов плевральной жидкости больных выявило общие параметры: увеличение активного ИАП-1, внеклеточной ДНК, и наличие «фибринолитического потенциала», которые могут быть использованы для уточнения диагноза, персонализации дозировки и прогноза фибринолитической терапии.
Нами был предложен молекулярный механизм внутриплеврального фибринолиза при ФТ. Высокие уровни активного ИАП-1 и внеклеточной ДНК, относительно низкие скорость внутриплеврального фибринолиза и индивидуальные различия в эдогенной фибринолитической системе рассматриваются как основные факторы, влияющие на клинический исход фибринолитической терапии плеврального фибрроза. Механизм положен в основу оптимизации фибринолитической терапии в моделях инфекционной эмпиемы у кроликов и анализа человеческих образцов, полученных в ходе клинических испытаний.
Источник: Московский семинар по клеточной биологии
