Столкновение крупных белковых комплексов на ДНК приводит к появлению множества вредных мутаций. Чтобы этого не произошло, клетка просто заранее сбрасывает с ДНК-«рельс» один из молекулярных «поездов», давая дорогу другому.
Активно делящиеся клетки сталкиваются с серьёзной молекулярной проблемой – как не допустить столкновения белков аппарата репликации ДНК и белков аппарата транскрипции. Без репликации, или удвоения ДНК, не будет никакого размножения, с другой стороны, клетке постоянно нужны новые белковые молекулы (в том числе и для того, чтобы обслуживать процесс деления), а, значит, в ней постоянно должен идти синтез множества мРНК (то есть транскрипция), на которых потом рибосомы буду собирать полипептидные цепи белков. Проблема в том, что ферментные комплексы работают с разной скоростью – РНК-полимераза, занятая в транскрипции, работает медленнее, чем ДНК-полимераза, занятая в репликации. И репликация, и транскрипция выполняются огромными сложносоставными белковыми комплексами. И, поскольку работать им приходится на одних и тех же молекулах ДНК, велика вероятность, что они могут столкнуться, даже если движутся по ДНК в одном направлении.
Раньше считалось, что только лобовое столкновение приводит к неприятным для клетки последствиям, если же оба белковых аппарата едут в одну сторону, и быстрый комплекс догоняет медленный, то он просто замедляет ход. Однако несколько лет назад исследователи из Ноттингемского университета показали, что и тогда всё заканчивается масштабным «сходом с рельсов». Какие же неприятные последствия тут могут быть? Когда комплекс ДНК-полимеразы срывается с молекулы ДНК, в дело вступают так называемые белки возобновления репликации, чья задача — посадить ДНК-синтезирующую машину обратно на ДНК. При этом сильно возрастает вероятность возникновения ошибок в процессе копирования, то есть новосинтезированная молекула ДНК будет с мутациями, которые могут стать причиной разных заболеваний, вплоть до онкологических. Особенно высока вероятность такого сценария там, где есть часто использующиеся гены: с них снимается много копий мРНК для последующего синтеза белка, и когда к такому гену подходит ДНК-полимераза, она сталкивается с целой вереницей медленных РНК-полимераз, что многократно увеличивает вероятность ошибки при репликации. (За погрешности в процессе синтеза мРНК можно не очень волноваться — «сбивание с пути» РНК-полимеразы приводит к образованию недосинтезированной мРНК, которая в рабочем порядке расщепляется внутриклеточными ферментами.)
Но странно было бы предполагать, что у клетки нет инструмента, позволяющего предотвратить столкновение молекулярных «поездов». Такой инструмент описывают в своей статье в Cell Роберт Мартинсен и его коллеги из Лаборатории в Колд-Спринг-Харборе. Им оказался хорошо известный белок под названием Dicer, правда, известность его связана с совсем другим процессом – РНК-интерференцией. Суть РНК-интерференции в подавлении активности ненужных или опасных мРНК, однако не любых, а лишь тех, на которые указывают специальные короткие РНК. Такие малые РНК могут или запускать расщепление мРНК-мишеней, или просто останавливать на них синтез белка. Однако сами короткие РНК должны откуда-то появиться, и вот тут как раз нужен белок Dicer – он расщепляет большие РНК-предшественники на много маленьких отрезков, нужных для РНК-интерференции.
До сих пор Dicer знали только в такой роли, однако его функции оказались шире. Оказалось, он помогает избежать столкновения репликационных и транскрипционных молекулярных машин на тех участках генома, где идёт особенно активный синтез РНК. Делает он это, просто сбрасывая с ДНК транскрипционные белки, тем самым освобождая дорогу для реплицирующего аппарата. Продолжая аналогия с поездами, можно сказать, что Dicer спихивает с «рельсов» более медленный «поезд», чтобы дать дорогу более быстрому. Если же Dicer по какой-то причине не работает, то в активно используемых участках генома накапливаются повреждения и потери фрагментов ДНК, возникающие при попытке клетки отремонтировать повреждённые места.
Повреждения в ДНК, подсвеченные жёлтым, в клетках дрожжей с отключённым белком Dicer
То есть белок, который, как считалось, работает только с генами, которые должны молчать, принимает также активное участие в работе генов, которые должны постоянно работать. Правда, по большому счёту, его функция здесь та же – Dicer время от времени прерывает активность этих генов, хотя и иным способом. Детали его функционирования ещё предстоит выяснить; кроме того, эксперименты ставили на дрожжах, и было бы интересно узнать, работает ли такой же механизм в других эукариотических клетках. С практической точки зрения Dicer мог бы помочь в борьбе с раком и старением, ведь чем лучше он предотвращает молекулярные катастрофы на ДНК, тем меньше возникает поводов для канцерогенеза и других молекулярно-генетических неприятностей.
Источник: НАУКА И ЖИЗНЬ
