Белок, связанный с развитием нескольких видов рака, по-видимому, играет ключевую роль в сохранении стволовых клеток в незрелом плюрипотентном состоянии. Об этом свидетельствуют результаты исследования, проведенного учеными из Медицинского центра имени Лангонов Нью-Йоркского университета (NYU Langone Medical Center), опубликованные в журнале Cell Reports.
В мире клеток стволовые клетки – вечные «подростки», судьба которых еще не определена. В принципе их можно перепрограммировать в любой тип зрелых дифференцированных клеток, что дает надежду на их использование для регенерации тканей и органов. Однако биология стволовых клеток требует более полного понимания.
«Наше открытие углубляет понимание многокомпонентности регуляции состояния стволовых клеток», - говорит Ева М. Эрнандо-Монхе (Eva M. Hernando-Monge), PhD, адъюнкт-профессор патологии, научный сотрудник Центра биологии стволовых клеток Киммелов (Helen L. and Martin S. Kimmel Center for Stem Cell Biology) Медицинского центра имени Лангонов.
Вновь идентифицированный фактор стволовых клеток BRD4 – белок, связанный с несколькими видами рака и мишень перспективных препаратов, проходящих в настоящее время клинические испытания. В 2013 году доктор Эрнандо-Монхе и ее коллеги установили, что BRD4 гиперэкспрессируется в клетках меланомы и помогает поддерживать их пролиферацию, в то время как ингибирование BRD4 значительно замедляет рост раковых клеток. По-видимому, этот белок индуцирует рак, сохраняя, в частности, раковые клетки в относительно незрелом состоянии, близком к состоянию стволовых. Заинтригованная, доктор Эрнандо-Монхе решила выяснить, какую роль BRD4 играет в настоящих стволовых клетках.
В своем новом исследовании Эрнандо-Монхе подавила активность BRD4 в мышиных и человеческих эмбриональных стволовых клетках с помощью BRD4-блокирующих соединений, разработанных Мин-Мин Чжоу (Ming-Ming Zhou) и его коллегами из Школы медицины Икана Медицинского центра Маунт-Синай (Icahn School of Medicine at Mount Sinai). Кроме того, исследователи использовали специальные молекулы РНК, блокирующие генные транскрипты BRD4. Они наблюдали выход клеток из стволового состояния: при делении клетки начали демонстрировать характеристики молодых нейронов. По мнению ученых стволовые клетки остаются в состоянии покоя до тех пор, пока определенный сигнал не заставит их делиться, производя дифференцированные узкоспециализированные клетки.
Как известно, BRD4 регулирует активность генов путем связывания с опорной структурой ДНК – хроматином, – в специальных областях-выключателях – суперэнхансерах, – разбросанных по всему геному. Эти сайты, по-видимому, являются регуляторами высшего уровня, организующими характерные паттерны экспрессии нескольких генов, которые вместе определяют идентичность клетки, например, нейрона или миоцита.
«Мы установили, что BRD4 захватывает суперэнхансерные сайты генов, важных для сохранения идентичности стволовых клеток», - говорит Рафаэлла Ди Микко (Raffaella Di Micco), PhD, первый автор статьи. Обработка стволовых клеток ингибиторами BRD4 вызвала резкое снижение экспрессии этих генов, в том числе OCT4 и PRDM14.
«OCT4 подавляет дифференцировку в нейроны, поэтому мы думаем, что потеря этой репрессии при ингибировании BRD4 является наиболее вероятной причиной индукции в стволовых клетках нейрональных характеристик», - продолжает д-р Ди Микко.
OCT4 является одним из четырех факторов в стандартном OKSM-коктейле, используемом для перепрограммирования соматических клеток в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК). Новые данные говорят о том, что BRD4 «принуждает» стволовую клетку к изменению своей идентичности с еще более высокого регуляторного уровня.
«Теоретически мы могли бы заменить один или несколько из факторов OKSM белком BRD4 или добавить его в коктейль для повышения эффективности перепрограммирования. И это то, над чем мы сейчас работаем», - говорит доктор Эрнандо-Монхе.
И наоборот, отмечает ученый, ингибиторы BRD4 могут быть использованы для перепрограммирования клеток в противоположном направлении, например, для трансформации стволовых клеток в молодые нейроны, которые, возможно, в один прекрасный день будут использоваться в регенеративной медицине.
После ингибирования одного из ключевых белков эти эмбриональные стволовые клетки прошли дифференцировку и потеряли свою плюрипотентность, то есть способность становиться любым типом клеток. (Ядра клеток показаны зеленым; ядра, экспрессирующие факторы плюрипотентности, синим и красным.
Источник: LifeSciencesToday
