За последние годы ученые сделали огромный шаг вперед в понимании и лечении рака, используя в своих исследованиях анализ геномов для поиска связей между генетическими изменениями и болезнью. Большинство из этих исследований были сосредоточены на той части человеческого генома, которая кодирует белки. В целом эта часть составляет всего 2 процента ДНК человека. Однако подавляющее большинство изменений в геноме, связанных с раком, находится вне кодирующих белки генов, в той его части, которая традиционно называлась «мусорной ДНК».
Сегодня ученые знают, что «мусорная ДНК» выполняет вполне определенные функции – большая ее часть, например, транскрибируется в РНК, – но определение конкретных функций этих последовательностей остается проблемой.
Группа ученых из Школы медицины Перельмана (Perelman School of Medicine) Пенсильванского университета (University of Pennsylvania, UPenn) во главе с профессором-исследователем кафедры акушерства и гинекологии Линь Чжаном (Lin Zhang), PhD, получила такие последовательности и идентифицировала одну из не кодирующих белки РНК (non-protein-coding RNA), экспрессия которой связана с раком яичников. Результаты этого исследования будут опубликованы в он-лайн издании журнала Cancer Cell.
При поддержке Исследовательского центра BRCA Бассера (Basser Research Center for BRCA) Онкологического центра Абрамсона (Abramson Cancer Center) UPenn доктор Чжан и его группа построили профили количества копий ДНК почти 14 тысяч длинных некодирующих РНК (long non-coding RNAs, lncRNAs) в клетках 12 типов рака, включая рак яичников и молочной железы. Они установили, что при 12 различных типах рака количество копий генов lncRNA на одной из хромосом устойчиво изменено и гены lncRNA широко экспрессируются в раковых клетках.
Что делают эти не кодирующие белки РНК все еще остается относительно неизвестным. Однако, учитывая их огромное количество в геноме человека, исследователи полагают, что они, вероятно, играют важную роль в нормальном развитии человека и в ответе организма на болезнь.
Используя клинические и генетические данные, а также данные по экспрессии генов в качестве фильтров, чтобы отличить гены, изменение количества копий которых вызывает рак, от генов, изменение количества копий которых является случайным, исследователи сократили свой список с 14000 до более приемлемого числа. Каждый из оставшихся генов был на системной основе протестирован в генетических экспериментах на животных.
Из 37 полностью протестированных lncRNAs одна, которую они назвали FAL1 (focally amplified lncRNA on chromosome 1), имела все признаки РНК-онкогена. На сегодняшний день FAL1 является одной из немногих lncRNAs, связываемых с раком. Эта информация вполне может использоваться в клинических целях. Например, экспрессия FAL1 может быть биомаркером прогноза BRCA-ассоциированного рака и основой для создания новых противораковых препаратов. Как доказательство потенциальной эффективности таргетинга этой РНК группа Чжана вырастила опухоли яичников человека у мышей с ослабленным иммунитетом, а затем ввела животным короткие интерферирующие РНК против FAL1, чтобы блокировать рост опухолей с помощью РНК-интерференции. В результате опухоли у этих мышей уменьшились, в то время как у контрольных животных их рост продолжался.
РНК FAL1 гиперэкспрессируется в тканевых образцах рака яичников и молочной железы. Блокирование активности этого гена с помощью РНК-интерференции подавляет рост раковых клеток, в то время как гиперэкспрессия FAL1 в нормальных клетках усиливает их рост. Оценив экспрессию FAL1 в образцах рака яичников человека, исследователи сделали вывод: высокий уровень экспрессии FAL1, как правило, коррелируют с плохим клиническим прогнозом.
«Это первое общегеномное исследование с использованием биоинформатики и клинической информации для идентификации на системной основе одной lncRNA, которая, как мы установили, является онкогенной», - комментирует результаты своей работы доктор Чжан.
Наконец, исследователи изучили функцию FAL1. Они искали белки, связанные с FAL1, и идентифицировали белок, называемый Bmi1, являющийся членом генорегуляторного комплекса PRC1. В отсутствии FAL1 белок Bmi1 неустойчив. РНК FAL1 стабилизирует Bmi1, что, в свою очередь, подавляет экспрессию нескольких сотен других генов. Одним из подавляемых в этом случае генов является ген, кодирующий опухолевый супрессор p21.
Эти данные, объясняет доктор Чжан, предполагают существование молекулярного механизма, в котором амплификация гена FAL1 при раке яичников вызывает избыток РНК FAL1. Это приводит к повышенной стабильности белка Bmi1, подавлению онкосупрессора p21 и, в конечном счете, безудержному росту клеток.
Экспрессия FAL1 может служить прогностическим биомаркером BRCA-ассоциированного рака, если эти данные будут подтверждены на других популяциях. Кроме того, есть возможность разработки новых противораковых препаратов, будь то препараты, специфически таргетирующие РНК FAL1, или малые молекулы, блокирующие взаимодействие между FAL1 и Bmi1.
Источник: LifeSciencesToday
