Молодые животные, как известно, легко восстанавливают свои ткани, но можно ли вернуть эту способность взрослому организму? Новое исследование, проведенное в рамках программы изучения стволовых клеток в Детской больнице Бостона, дает положительный ответ на этот вопрос. Реактивировав в организме мышей спящий ген Lin28a, активный в эмбриональных стволовых клетках, ученые смогли вырастить волосы и восстановить хрящи и кости, а также кожу и другие мягкие ткани. Исследование показало, что ген Lin28a способствует регенерации тканей, в частности, путем усиления метаболизма в митохондриях – производящих энергию клеточных органеллах, – предполагая, что усиление митохондриального метаболизма может открыть новые возможности в области регенеративной медицины. Полученные учеными результаты опубликованы он-лайн в журнале Cell.
«Попытки улучшить заживление ран и восстановление тканей в целом не принесли желаемого результата, но изменение метаболизма – это новая стратегия, которая, мы надеемся, окажется успешной», - говорит руководитель исследования Джордж Дейли, директор программы трансплантации стволовых клеток Бостонской детской больницы, научный сотрудник Медицинского института Говарда Хьюза.
Джордж Дейли, MD, PhD.
«Большинство учёных, считают, что основными игроками в заживлении ран являются факторы роста, но мы установили, что лимитирующим скорость восстановления тканей фактором является основной метаболизм клеток», - добавляет докторант Нг Ших-Чан, первый соавтор статьи, сотрудник лаборатории доктора Дейли. «Увеличение скорости метаболизма, которое мы видели, когда реактивировали Lin28a, характерно для эмбрионов на стадии быстрого роста».
Ген Lin28а, впервые обнаруженный у червей, есть у всех сложных организмов. Он широко представлен в эмбриональных стволовых клетках, мощно экспрессируется на ранней стадии формирования эмбриона и использовался для перепрограммирования клеток кожи в стволовые клетки. Он действует путем связывания с РНК и регуляции трансляции генов в белки.
Чтобы лучше понять, как Lin28a стимулирует регенерацию тканей, исследователи изучили, с какими РНК он взаимодействует. Они начали с микроРНК Let-7, о которой уже известно, что она способствует созреванию клеток и старению. Lin28a ингибирует биогенез микроРНК let-7, однако подавление let-7 необходимо, но недостаточно для усиления репарации.
Как оказалось, Lin28a оказывает на клетку и ряд других эффектов. В частности, исследователи установили, что он усиливает выработку метаболических ферментов митохондрий – структур, вырабатывающих энергию. Повышая биоэнергетику клетки, Lin28a помогает генерировать энергию, необходимую для стимулирования и роста новых тканей.
Способность к регенерации снижается с возрастом, но почему молодые организмы проявляют повышенную способность к восстановлению тканей, остается неизвестным. Lin28a, эволюционно сохраненный РНК-связывающий белок, экспрессирующийся в эмбриогенезе, играет роль в развитии, плюрипотентности и метаболизме. Чтобы установить, влияет ли Lin28a на регенерацию тканей у взрослых организмов, ученые реактивировали Lin28a в нескольких моделях повреждения тканей. Реактивация Lin28a улучшила рост волос, стимулируя анаген в волосяных фолликулах, и ускорила восстановление хрящей, костей и мезенхимы после травм уха и пальцев. Lin28a взаимодействует и усиливает трансляцию мРНК нескольких метаболических ферментов, усилия, тем самым, гликолиз и окислительное фосфорилирование (OxPhos). Lin28a-опосредованная стимуляция восстановления тканей сводится на нет ингибированием OxPhos, тогда как фармакологически индуцированное усиление OxPhos усиливает регенерацию. Таким образом, Lin28a стимулирует восстановление некоторых взрослых тканях путем перепрограммирования клеточной биоэнергетики.
«Мы уже знаем, что накопленные нарушения митохондриального метаболизма могут привести к старению многих клеток и тканей», - говорит Ших-Чан. «Мы показываем обратное: усиление митохондриального метаболизма усиливает репарацию и регенерацию тканей, восстанавливая способность к восстановлению, свойственную молодым животным».
Дальнейшие эксперименты показали, что исключение из схемы Lin28a и прямая активизация метаболизма митохондрий одним из низкомолекулярных соединений тоже приводит к улучшению заживления ран. Это указывает на возможность индуцировать регенерацию и стимулировать восстановление тканей с помощью лекарств.
«Так как сам Lin28а трудно внедрить в клетки, тот факт, что нам удалось фармакологически активизировать метаболизм митохондрий, дает надежду», - продолжает Ших-Чан.
Lin28а индуцирует регенерацию не всех тканей. Так, в экспериментах на тканях сердца наблюдался лишь незначительный эффект, и, в то время как ученым удалось простимулировать восстановление кончиков пальцев у новорожденных мышей, они не смогли воспроизвести этот эффект на взрослых животных.
Источник: LifeSciencesToday
