Тупайи, будучи близкими родственниками приматов, давно привлекали внимание ученых как потенциальный модельный организм. Однако до последнего времени геном этих зверьков не был расшифрован. Недавно опубликованный прочтенный геном тупайи открывает новые горизонты для биомедицинских исследований и тестирования лекарств.
Проблема выбора модельных организмов была и остается актуальной в биологии. Модельные организмы интенсивно изучаются сотнями лабораторий в разных странах мира и исследования на них масштабно финансируются. Считается, что различные процессы и закономерности, открытые и изученные на модельных организмах, могут быть присущи и другим видам. Модельных организмов существует не так много, что и понятно, так как на всестороннее исследование каждой модели требуются многие годы работы многих лабораторий. Наиболее излюбленные модельные беспозвоночные — нематода Caenorhabditis elegans и плодовая мушка Drosophila melanogaster, модельные позвоночные — пресноводная рыбка Danio rerio, шпорцевая лягушка Xenopus laevis и домовая мышь Mus musculus.
Модельные организмы обычно выбираются по нескольким критериям. В частности, они должны обладать небольшим, компактным геномом, быть легки в разведении в лаборатории и обладать относительно коротким жизненным циклом. Но оказывается, не все модельные организмы столь удобны в работе. Например, обезьяны, которые по понятным причинам считаются наиболее адекватным модельным объектом для исследований человеческих заболеваний, совсем не так удобны для работы, как этого хотелось бы. Поэтому давно делаются попытки найти более подходящий объект, альтернативный приматам, для биомедицинских исследований и тестирования новых лекарств. В качестве кандидата предлагали тупайю — мелкого родственника приматов, которого, правда, долгое время относили к насекомоядным. Среди достоинств тупайи как модельного организма можно перечислить малый размер тела, высокое соотношение массы мозга к массе тела, короткий репродуктивный цикл и, как уже было отмечено, общепризнанное родство с приматами. Но до последнего времени геном тупайи не был расшифрован.
Наконец большой коллектив китайских ученых из разных научных учреждений (Куньминского зоологического института Китайской академии наук, Университета Китайской академии наук и др.) опубликовал отсеквенированный геном тупайи Tupaia belangeri chinensis. На рис. 1 приведено филогенетическое дерево 15 видов млекопитающих, построенное на основании анализа 2117 генов. Это дерево убедительно показывает, что тупайи отделились от приматов около 90,9 миллионов лет назад, тогда как грызуны отделились от них почти на 6 миллионов лет раньше.
Рис. 1. Филогенетическое дерево 15 представителей млекопитающих, построенное на основании анализа 2117 генов. Тупайи (tree shrew) надежно группируются с приматами. Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature Communications
В статье авторы ставят вопрос: какие гены появились у тупай и были переданы приматам? Таких генов было идентифицировано 28. Один из них — ген белка псориазина (psoriasin), который дважды дуплицировался в процессе эволюции, в результате чего у тупай и приматов имеется три кластера дуплицированного гена. Этот белок играет большую роль в антибактериальной защите поверхности кожи. Другой пример — ген рецептора NKG2D, который характерен для клеток иммунной защиты, естественных киллеров и цитотоксических Т-лимфоцитов. Рецептор NKG2D запускает работу этих клеток, в результате чего обеспечивается иммунный ответ на различные инфекции и раковые заболевания. Этот тип рецепторов активируется в ответ на разные формы стресса.
У T. belangeri chinensis были найдены уникальные, только им свойственные гены. Например, семейство генов, кодирующих легкие цепи иммуноглобулинов типа лямбда. У тупайи найдено целых 67 вариантов в этом семействе генов, тогда как в человеческом геноме присутствуют лишь 36 вариантов (рис. 2а). Иммуноглобулины могут блокировать патогенные антигены либо способствовать их удалению, и понятно, что чем больше этих вариантов, тем выше селективное преимущество организма. Так что тупайям в данном случае мы можем позавидовать.
Кроме того, у тупайи были обнаружены потери 11 генов, которые, напротив, имеются у приматов. Среди них ген фермента трансглютаминазы (Transglutaminase) TGM4, экспрессирующий белок семенной жидкости. Этот белок играет большую роль в соревновании спермы и более характерен для полигамных организмов. Тупайи известны своими моногамными связями, поэтому самцам не имеет смысла сохранять механизмы соревнования, работающие уже после копуляции. Для приматов, напротив, характерна полигамия (человек, правда, является исключением — но по этой теме читайте книгу А. Маркова «Эволюция человека»).
У тупай относительно большой мозг и хорошо развитые отделы мозга, напоминающие таковые приматов. Авторы обсуждаемой статьи считают, что T. belangeri chinensis — хорошая модель для исследований депрессивных расстройств у человека. Статус самца (доминант — субординант) устанавливается у тупай в результате работы зрительной и обонятельной систем. Физиологические и поведенческие изменения, происходящие у самца-субординанта тупайи, напоминают изменения пациентов в состоянии депрессии. У человека полиморфизм по гену — промотору серотонинового транспортера (Serotonin transporter) коррелирует со степенью подверженности стрессу и депрессиям. Напомним, что серотониновый транспортер в синапсе переносит молекулу серотонина из синаптической щели обратно в пресинаптический нейрон. У тупай отсутствует этот локус, что говорит об ином механизме регуляции этого гена на стресс. В то же время, авторы нашли у тупай все 23 известных транспортера нейротрансмиттеров, отвечающих за различные формы депрессии у человека. Причем все транспортеры, за исключением транспортера глицина, практически не отличаются у тупайи и человека. Это делает маленького зверька привлекательным объектом для исследования стресса и испытания различных антидепрессантов.
Рис. 2. Сравнение иммунной системы у тупайи и человека. (а) Семейство генов, кодирующих легкие цепи иммуноглобулинов типа лямбда; красным цветом отмечены гены, встречающиеся у тупайи, черным — у человека. (b) Филогенетическое дерево генов главного комплекса гистосовместимости (MHC) класса I у человека (зеленая область), тупайи (красная область) и мыши (синяя область). (c) Сравнение генов MHC класса III у тупайи и человека выявляет единственное различие в дупликации гена C4 (отмечено красным). (d) Гены Trim у тупайи и человека; у тупайи потерян ген TRIM34, но имеются множественные дупликации гена TRIM5, причем в одну из них вставлен транспозон CypA. Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature Communications
Гепатиты B и C, вызываемые вирусами HBV (Hepadnaviridae) и HCV (Flaviviridae), — чрезвычайно распространенные и опасные инфекционные заболевания. Только от гепатита B в мире ежегодно умирает 600 тысяч человек. Ранее было уже показано, что клетки паренхимы печени, или гепатоциты, у тупайи могут быть инфицированы человеческими вирусами HBV и HCV. После прочтения генома T. belangeri chinensis стало очевидно, что открываются новые горизонты для исследований генов иммунной защиты вирусных гепатитов. В этом отношении заслуживают внимания гены главного комплекса гистосовместимости, или MHC (Major histocompatibility complex), играющие важную роль в развитии иммунитета. Гены MHC класса I у T. belangeri chinensis хоть и кластеризуются в отдельную группу, но оказываются близкими таковым у человека (рис. 2b). Гены MHC класса III практически совсем не различаются у тупайи и человека, а единственное различие заключается в одной дополнительной копии гена С4 (рис. 2с). Гены, блокирующие репликацию генома вируса HBV либо тормозящие активность этого вируса, называются Trim. У тупайи, в отличие от человека, ген TRIM5 представлен несколькими копиями, и, к тому же, в одну из копий встроен мобильный элемент, или транспозон (рис. 2d), что роднит тупайю с несколькими видами обезьян.
Итак, расшифрованный геном тупайи дает исследователям новый мощный инструмент, с помощью которого можно изучать различные заболевания и тестировать новые лекарства. Возможно, вскоре это животное полностью заменит макаку и шимпанзе в биомедицинских исследованиях.
Источник: ЭЛЕМЕНТЫ
