Этой осенью Нобелевская премия по химии присуждена двум американским специалистам по молекулярной эндокринологии и биохимии, Роберту Лефковицу из Стэнфорда и Брайану Кобилке из университета Дьюка, — за открытие «информационных врат жизни». Об их работах рассказывает доктор биологических наук Александр Шпаков.
Как известно, клетки любого организма постоянно обмениваются информацией. Большинство сигналов переносится специальными молекулами — гормонами. На каждый гормон реагируют свои белки-рецепторы, расположенные в плазматической мембране, которая отграничивает клетку от внешнего мира. Многочисленные рецепторы различаются по структуре и функциям, а самое большое их семейство составляют рецепторы серпантинного типа. Извиваясь, подобно змеям, они семь раз пронизывают мембрану, образуя нечто вроде замочной скважины, к которой, как ключ к замку, подходит только один определенный гормон. Опознав «родной» гормональный сигнал, рецептор шлет его внутрь клетки через так называемые гетеротримерные G-белки, затем выталкивает обратно молекулу гормона и ждет новых сообщений.
С нарушениями в сигнальных системах, включающих серпантинные рецепторы и G-белки, связаны многие болезни, а значит, пути их лечения следует искать в исправлении этих нарушений. Поразительно, но более половины современных лекарств прямо или косвенно влияют на рецепторы серпантинного типа и G-белки. Целые направления в фармакологии заняты созданием новых классов лекарств, действующих на эти сигнальные белки. Но все это было бы невозможно без открытий Роберта Лефковица и Брайана Кобилки.
Рецепторы состоят из сотен аминокислотных остатков и содержат десятки тысяч атомов. Число их возможных комбинаций невообразимо, но лишь одна обеспечивает работоспособность рецептора. Всё еще более усложняется, когда к рецептору добавляется сопоставимый с ним по размеру G-белок. Чтобы понять, какие участки рецепторов отвечают за опознание молекулы гормона, какие взаимодействуют с G-белком, а какие придают рецептору устойчивость, Лефковиц и Кобилка сконструировали молекулярные модели рецепторов в комплексе с G-белками. Начав с рентгеноструктурного анализа молекул, исследователи стали создавать рецепторы-мутанты, в которых заменялись отдельные аминокислоты и их кластеры. Проверкой функций разных участков белков на таких химерах удалось картировать более десятка важнейших рецепторов. Результаты уже служат для разработки новых гормональных регуляторов и обнаружения мутаций в рецепторах, вызывающих наследственные заболевания и развитие злокачественных опухолей.
Слеве: Роберт Лефковиц, справа: Брайан Кобилка
Дальнейшие исследования показали, что рецепторы одного и разных типов могут объединяться в комплексы. От того, в какой комплекс входит рецептор, во многом зависят его активность и чувствительность к гормону. Выяснилось также, что рецепторы и G-белки не одиноки и образуют тесные связи с многочисленным семейством белков, называемых регуляторами сопряженного с G-белками сигналинга (RGS). Они образуют многоуровневую и многофункциональную информационную матрицу, в центре которой находятся рецепторы и G-белки, а вокруг — весьма разнообразная свита белков-регуляторов.
Источник: ВОКРУГ СВЕТА
