Болезнь Паркинсона — второй по частоте возникновения нейродегенеративный недуг, который вызывается гибелью дофаминовых нейронов, что приводит к появлению непроизвольного тремора, ригидности и больших сложностей при передвижении. Все существующие лекарства лишь купируют эти симптомы, но не могут помешать болезни прогрессировать. На рисунке 1-(3-хлорфенитил)-3-циклопентилпиримидин-2,4,6-(1H,3H,5H)-трион, самый эффективный и селективный антогонист кальциевого канала Cav1.3.
Впервые в Северо-Западном университете (США) синтезированы соединения, которые способны как минимум замедлить прогрессирование ужасного заболевания. Работа осуществлена под руководством Ричарда Силвермана (Richard B. Silverman), создателя прегабалина — молекулы, впоследствии ставшей известным антиконвульсантом Lyrica (входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарств). Полная информация об исследовании опубликована в журнале Nature Communications.
Принцип работы новых соединений заключается в «захлопывании двери» перед носом деструктивного гостя — кальция. Вещества способны селективно выключать относительно редкий мембранный протеин, позволяющий ионам кальция «затоплять» собой дофаминовые нейроны. Совсем недавно физиологи опубликовали данные, которые позволили сделать вывод о том, что именно кальций, проникающий в клетку через этот протеин, вызывает стресс в дофаминовых нейронах; это, в свою очередь, ведёт к их быстрому старению и гибели. В той же работе по имени был назван и основной виновник всего этого — белок «кальциевый канал Cav1.3».
В результате, имея чётко обозначенную цель, американским учёным удалось в кратчайший срок разработать и синтезировать целое семейство веществ, которые могут селективно блокировать Cav1.3. Это позволит значительно замедлить развитие болезни без риска возникновения тяжёлых побочных эффектов (например, блокирование кальциевых каналов в сердце в случае неселективного препарата вызывает его необратимую остановку).
Другие вещества, такие как успешно прошедший вторую фазу клинических испытаний препарат Isradipine, также способны надёжно блокировать канал Cav1.3 (механизм работы аналогичен), однако их неизбирательность (Isradipine блокирует кальциевые каналы в стенках кровеносных сосудов) не позволяет применять их в количествах, достаточных для получения желаемого эффекта при лечении паркинсонизма. Именно из-за насущных требований селективности и пришлось создавать новые молекулы.
За основу была взята структура пиримидин-2,4,6-триона, ранее подававшая определённые надежды в качестве препарата для лечения других нейродегенеративных расстройств. После девяти месяцев исследований была наработана целая библиотека производных пиримидин-2,4,6-триона, антагонистов канала Cav1.3, обладающих высокой активностью и селективностью, из которых самым эффективным и избирательным оказался 1-(3-хлорфенитил)-3-циклопентилпиримидин-2,4,6-(1H,3H,5H)-трион.
Испытания на мышиных мозгах показали, что препарат делает именно то, для чего был создан, не давая видимых побочных эффектов. По словам учёных, следующий шаг будет заключаться в улучшении фармакологии лекарства, после чего можно будет переходить к первой фазе клинических испытаний на пациентах.
Источник: КОМПЬЮЛЕНТА
