Расшифровка полноразмерных геномов человека и его ближайших родственников среди приматов и других млекопитающих позволила путем сравнения определить, что одной из характерных отличительных черт человеческого генома является изобилие так называемых структурных вариаций генома (СВГ), под которыми подразумеваются самые разнообразные микроскопические и субмикроскопические структурные вариации хромосом, не достигающие по размерам хромосомных аномалий. Выяснилось, что в ходе эволюции от ранних млекопитающих к человекообразным приматам и человеку число СВГ неуклонно возрастало.
Более того, недавние исследования показали, что в нормальной человеческой популяции (то есть, среди людей, не страдающих явными генетическими дефектами) более пяти процентов генома, охватывающих сотни независимых генов, подвергается структурным вариациям, которые определяют наши индивидуальные различия, и общее число которых может достигать нескольких десятков тысяч.
Среди прочих СВГ значительное место занимают так называемые вариации числа копий генов (CNV, copy-number variants), к которым относятся инсерции (вставки), делеции (утраты) и дупликации (и прочие формы амплификации) различных участков генома. В свою очередь, с точки зрения теории эволюции особое место занимают дупликации участков генома, поскольку именно они выступают в качестве одного из основных драйверов этого процесса. Примером такого рода может служить эволюционное формирование генов-паралогов.
Упрощенно гипотетический механизм этого процесса выглядит следующим образом. В результате дупликции некоего гена генетическая изменчивость одной из его копий остается невысокой, поскольку белок, кодируемый этой копией гена, продолжает выполнять исходную биологическую функцию и находится под жестким давлением естественного отбора, который элиминирует все мутации, приводящие к дисфункции этого белка. Другая же копия гена «выходит» из-под давления отбора и может «накапливать» нейтральные мутации, то есть, мутации, не несущие для организма явной пользы или вреда, до тех пор, пока кодируемый ей белок не приобретет новую полезную для организма функцию. Канонической иллюстрацией формирования паралогов служат гены миоглобина и гемоглобина. Нетрудно понять, что скорость эволюции в результате дупликации, сопровождающейся образованием паралогов, существенно возрастает. Некоторые филогеномные исследования показывают, что в ходе эволюции животных, и особенно позвоночных, крупномасштабные дупликации имели место несколько раз.
Учитывая столь значительную эволюционную важность вариаций числа генов, группа американских и итальянских биоинформатиков в поиске механизмов эволюции ЦНС человека обратила своё внимание на дупликации, специфические для эволюционной ветви человека. В результате обширного филогеномного анализа, результаты которого были недавно опубликованы в American Journal of Human Genetics, им удалось обнаружить, что вариации числа копий гена DUF1220, кодирующего 65-аминокислотный домен одного из белков с неизвестными функциями, строго ассоциируется не только с количеством серого вещества и размерами головного мозга среди приматов, но и со случаями патологий развития мозга у человека, таких как микро- и макроцефалии.
Ранее было известно, что число копий DUF1220 стремительно возрастало в ходе недавней эволюции приматов, особенно, предков человека. Иными словами, число копий этого гена четко отражает эволюционную дистанцию того или иного вида от нас с вами. У человека оно максимально составляет 272 копии, у шимпанзе – 125, гориллы – 99, орангутана – 92, маккаки – 30, мармозеток – 30, дельфина – 4, у мыши этот ген существует только в единичной копии, а у не-млекопитающих отсутствует вовсе.
Последовательность DUF1220 обнаруживается в двух совершенно различных участках генома (в одном из них – в виде отдельных копий, в другом – в виде множественных тандемных повторов) и подразделяется на 6 подгрупп в соответствии со своим филогенетическим происхождением. Половина этих подгрупп встречается как у приматов, так и у остальных млекопитающих, тогда как рост числа копий остальных подгрупп наблюдается только в эволюционной ветви человека.
Более того, существовали единичные указания на то, что делеции в участках генома, предположительно несущих DUF1220, строго ассоциируются с микроцефалией, а реципрокные дупликации в этих же участках, наоборот, с макроцефалией, что говорило о возможной связи числа копий DUF1220 с индивидуальными различиями в размерах мозга у человека. Однако существовавшие методы, использованные в этих работах, не позволяли обнаружить специфичность взаимосвязи этих феноменов конкретно с DUF1220 или же с теми или иными филогенетическими подгруппами DUF1220.
Авторы данного исследования разработали уникальный метод сравнительного геномного анализа, с помощью которого им удалось доказать, что патологии развития мозга, связанные с уменьшением или увеличением его размеров у человека строго ассоциированы с числом копий DUF1220 в определенных участках генома. А конкретно, в локусе 1q21, где эти последовательности представлены в виде отдельных копий. Более того, все эти копии DUF1220 принадлежат к филогенетическим подгруппам, специфичным для человека и его ближайших эволюционных родственников, а самим этим локусом ассоциируется еще целый ряд патологий ЦНС.
Источник: НАУКА И ЖИЗНЬ
