Группа учёных из США провели исследование локализации ретротранспозонов в геномах раковых клеток. Выполнен и проанализирован полный сиквенс геномов из 43 опухолей 5 различных типов. Сравнение с ДНК нормальных клеток выявило вставки транспозонов в трех типах раковых клеток эпителиального происхождения, но не в клетках множественной миеломы и глиобластомы. Вставки обнаруживались с повышенной частотой в генах, связанных с онкогенезом и подавляли их активность. Таким образом транспозоны, вероятно, принимают участие в процессе канцерогенеза.
Несмотря на хорошо известную мутагенную активность транспозонов (Т), их роль в образовании и развитии злокачественных опухолей различных тканей и органов человека до сих пор была исследована довольно слабо. В соматических клетках перенос Т подавлен. Однако в процессе формирования половых клеток и в раннем эмбриогенезе механизмы репрессии временно ослаблены, и Т могут внедряться в новые участки ДНК. Ослабление репрессии происходит также в клетках злокачественных новообразований.
Учёные провели систематический анализ локализации Т в клетках колоректального рака, раков простаты и яичников, множественной миеломы и глиобластомы.
Была просиквенирована ДНК из 43 образцов этих пяти заболеваний. Были идентифицированы 194 достоверные вставки Т (183 ретротранспозона L1, 10 Alu и 1 ERV). Все вставки L1 и Alu наблюдались только в раках эпителиального происхождения (колоректальный рак, раки простаты и яичников), но не в случаях множественной миеломы и глиобластомы. Количество вставок Т варьировало от 0 до 29, но в геноме одной из колоректальных опухолей оказалось 106 вставок. В этом геноме также наблюдалась нестабильность микросателлитов и много (430) «немолчащих» мутаций, влияющих на последовательность аминокислот – мононуклеотидных замен, коротких вставок и делеций. В других колоректальных опухолях нестабильности микросателлитов не наблюдалась, и количество «немолчащих» мутаций было значительно меньше (от 45 до 60). Из 194 идентифицированных вставок Т 64 находились в 62 аннотированных генах, многие из которых известны как супрессоры опухолей или связанны с адгезией клеток. Количественное определение мРНК, считываемой с 45 генов, связанных с онкогенезом, показало заметное подавление транскрипции многих из них в раковых клетках, несущих L1, по сравнению с нормальными клетками.
В отличие от транспозонов зародышевых клеток, подавляющее большинство L1 вставок в клетках опухолей представляло собой не полноразмерные копии, а последовательности, потерявшие значительную часть с 5'-конца. Поэтому более 98% вставок неспособны к дальнейшей транспозиции. По крайней мере в 64% случаев, как и в зародышевых клетках, транспозиции осуществлялись посредством механизма с участием эндонуклеаз. Для других случаев не исключен иной, альтернативный механизм. Нарушение метилирования ДНК в раковых клетках активировало транспозиции – в гипометилированных областях ДНК L1 обнаруживались с повышенной частотой.
Полученные результаты позволяют считать, что вставки Т обеспечивают клеткам селективные преимущества в процессе канцерогенеза, а не являются лишь побочными явлениями. Для различных типов рака и даже для различных опухолей одного типа степень участия транспозиции в формировании и развитии опухолей может быть различна.
Источник: MOLBIOL.RU
