Британские ученые выяснили, что, подобно тому как различные типы опухолей несут в себе разные генетические мутации, геномы отдельных участков одного и того же злокачественного новообразования также отличаются. Результаты исследования, опубликованные в журнале New England Journal of Medicine, помогают объяснить, почему онкологические заболевания так трудно изучать и лечить. Выходит, что назначение врачом курса лечения может быть ошибочным, поскольку его выбор напрямую зависит от того, из какого участка опухоли была взята биопсия.
«Это добавляет еще один уровень сложности в исследования рака», - говорит руководитель исследования Чарльз Суонтон (Charles Swanton) из Лондонского Исследовательского Института (London Research Institute, Великобритания).
В рамках клинических испытаний научная группа Суонтона провела детальный анализ опухолей четырех пациентов с раком почки. На разных этапах клинического исследования ученые отобрали образцы из нескольких участков основной опухоли, а также из органов, куда она успела метастазировать. Каждый образец был исследован на предмет мутаций, паттернов генетической активности и хромосомных аберраций (перестроек). «Мы использовали все возможные геномные технологии для исследования опухоли», - говорит Суонтон.
Полученные результаты ученые использовали для восстановления эволюционной «истории» каждой опухоли. Например, выяснилось, что опухоль первого пациента состояла из двух частей. Одна небольшая часть имела удвоенный набор хромосом и наблюдалась во всех вторичных очагах новообразований в грудной клетке пациента. Вторая же часть составила основную массу первичной опухоли. Схожие результаты наблюдались и у других пациентов.
Сбивающее с толку разнообразие
Опухоли были удивительно разнообразны. Лишь одна треть всех выявленных мутаций была одинаковой у всех 14 образцов, а одна четверть мутаций была уникальна. Только один ген – VHL – характерный для рака почки, мутировал во всех образцах. Ученые даже обнаружили признаки конвергентной эволюции: у всех опухолей один и тот же ген – SETD2 – был «отключен» тремя различными способами.
Результаты продемонстрировали, что одна биопсия может показать лишь часть общей «картины» опухоли. «Я думаю, многие ученые, занимающиеся исследованием рака, интуитивно чувствуют присутствие гетерогенности, однако результаты этого исследования представили четкие доказательства», - говорит Дэррил Шибата (Darryl Shibata), генетик-онколог из Университета Южной Калифорнии (University of Southern California) (Лос-Анджелес, США).
Генетическая гетерогенность опухолей позволит объяснить, почему ученым всегда с таким трудом удавалось найти клинически значимые биомаркеры – вещества, продуцируемые организмом, которые позволяют определить присутствие и природу опухоли. Исследования по поиску биомаркеров обычно полагаются лишь на одну биопсию, которая может ввести ученых в заблуждение. В разных частях одной и той же опухоли научная группа Суонтона обнаружила генетические маркеры, связанные как с хорошим, так и с плохим прогнозом заболевания.
Полученные результаты могут объяснить, почему многие методы лечения, в конечном итоге, перестают «работать». Противораковые препараты обычно направлены на клетки со специфическими мутациями, которые могут присутствовать только в определенных участках опухоли. А другие клетки могут работать в качестве «эволюционного резервуара», позволяющего опухоли вновь расти.
Также можно объяснить, почему некоторые пациенты с раком почки чувствуют себя лучше при хирургическом удалении главной опухоли, несмотря на наличие метастазов. «Вполне возможно, что, удалив «эволюционный резервуар разнообразия», можно улучшить состояние пациента, - говорит Суонтон, - Останется меньше материала для адаптации опухоли к условиям окружающей среды».
Большие инвестиции
В ближайшее время научная группа Суонтона планирует выявить мутации, характерные для всех клеток и участков опухоли. Они могут стать надежными биомаркерами, а также мишенями для многих препаратов. Но, по словам Суонтона, для их выявления необходимо исследовать десятки и сотни опухолей.
По словам Шибата, снижение стоимости секвенирования ДНК сделает такое исследование более реальным, но сбор достаточного количества образцов для биопсии, а также их анализ будут достаточно дорогими. «Мы собираемся вложить инвестиции в компьютерные и биоинформатические мощности», - говорит Шибата.
Настоящее исследование окажет большое влияние на многие геномные проекты по исследованию рака – такие как «Атлас Ракового Генома» (Cancer Genome Atlas, TCGA), финансируемый Национальными Институтами Здоровья США (National Institutes of Health) – которые нацелены на выявление полного набора мутаций, характерного для определенного типа опухоли. Все подобные проекты полагались на одну биопсию, поскольку для многих типов опухолей довольно трудно получить образцы. Альтернативный подход будет заключаться в многократном секвенировании одного и того же образца, что позволит выявить отдельные популяции клеток, которые оставались вне поля зрения.
Источник: Cbio.ru
