Белок PinX1, ингибирующий активность фермента теломеразы, является ключевым опухолевым супрессором, то есть обладает способностью подавлять процессы, ведущие к озлокачествлению клеток.
Прошло уже около 10 лет с тех пор, как ученые из медицинского центра Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) (Израиль) открыли PinX1 – белок, способный ингибировать активность фермента теломеразы в клетках млекопитающих (в норме теломераза активна только в период эмбрионального развития и в стволовых клетках). Совсем недавно ученые выявили новую жизненно важную функцию этого белка. Результаты исследования опубликованы в журнале Journal of Clinical Investigation (JCI).
Ученые выяснили, что низкий уровень белка PinX1 в клетках способствует развитию злокачественных опухолей, что доказывает наличие неких генетических механизмов, связывающих процесс активации теломеразы, хромосомную нестабильность и развитие злокачественных новообразований. Полученные данные могут лечь в основу разработки новой противораковой терапии.
«Известно, что активация теломеразы наблюдается в 90% всех опухолей, однако до сих пор достаточно мало было известно о том, как влияет активация этого фермента на хромосомную нестабильность и развитие злокачественных новообразований, - говорит профессор Кун Пинг Лу (Kun Ping Lu), первый автор статьи, - Мы впервые выяснили, что аномальная теломеразная активация играет роль в развитии раковой опухоли. Это наводит на мысль о том, что ингибирование теломеразной активности с помощью PinX1 или других молекул можно использовать при лечении некоторых типов рака, для которых характерна активация теломеразы».
Теломеры – это концевые участки хромосом, состоящие из линейной хромосомной ДНК и выполняющие защитную функцию. У большинства клеток человека при каждом цикле деления теломеры укорачиваются из-за неспособности ДНК-полимеразы синтезировать копию ДНК на конце ДНК-цепочки. Данный феномен носит название концевой недорепликации и является одним из важнейших факторов биологического старения. Однако раковые клетки обладают уникальной способностью делиться бесконечно и при этом все же сохраняют необходимую длину теломер. Как оказалось, это происходит за счет высокой активности фермента теломеразы, достраивающей теломерные повторы и удлиняющей теломеры.
Хорошо известно, что активация теломеразы необходима для роста большинства раковых клеток. Но, по словам Лу, до сегодняшнего дня не существовало генетического доказательства связи теломеразной активности с хромосомной нестабильностью – определяющей характеристикой злокачественных опухолей человека.
«Нормальные клетки содержат по 46 хромосом, - объясняет Лу, - Результатом хромосомной нестабильности является нарушение их количества, что позволяет клетке уклоняться от нормальных регуляторных механизмов и становиться злокачественной».
Ген, кодирующий ингибитор теломеразы PinX1, расположен на 23 плече 8 хромосомы – в участке, демонстрирующем наибольшую вариабельность в раковых клетках. Проведя эксперименты на мышах, ученые выяснили, что опухоли животных, в клетках которых нарушен синтез PinX1, развиваются аналогично некоторым типам рака человека, связанным с генетическими изменениями на 23 плече 8 хромосомы.
Изучив экспрессию гена PinX1 в злокачественных клетках молочной железы человека, ученые обнаружили, что она значительно ниже, чем в нормальных клетках. «Только в 10% клеток ткани молочной железы экспрессия PinX1 проходила на нормальном уровне, в оставшейся части клеток она была гораздо ниже», - говорит профессор Сяо Жен Жоу (Xiao Zhen Zhou), участвовавший в исследовании.
Чтобы выяснить последствия снижения экспрессии PinX1, ученые создали специальную клеточную линию и модель на мышах, у которых ген PinX1 был практически инактивирован. Результаты эксперимента показали, что, в то время как клеточная линия и животные с полным отсутствием гена PinX1 оказались нежизнеспособными, делеция только одной копии гена приводила лишь к снижению его экспрессии и повышала теломеразную активность как в линии клеток, так и у животных.
«Удивительно, что пониженная экспрессия PinX1 в клетках не только вызывала активацию теломеразы, но также приводила к хромосомной нестабильности, - говорит Жоу, - Кроме того, у мышей, мутантных по PinX1, спонтанно развивалась карцинома. Эти мышиные опухоли очень походили на карциномы человека, связанные с генетическими изменениями в 23 плече 8 хромосомы».
«Результаты нашего исследования позволили доказать роль PinX1 в подавлении теломеразной активности и продемонстрировать, что низкий уровень экспрессии PinX1 способствует развитию злокачественных новообразований вследствие повышения теломеразной активности, - говорит Льюис Кэнтли (Lewis Cantley), директор Онкологического Центра BIDMC (BIDMC Cancer Center), - Это наводит на мысль, что PinX1 можно было бы использовать в качестве опухолевого супрессора в клинической практике».
В настоящее время ученые тестируют эффективность использования PinX1 и других молекул, ингибирующих теломеразную активность, при лечении опухолей, характеризующихся повышенным синтезом теломеразы. «Нас также интересует определение генетических изменений, приводящих к снижению экспрессии PinX1 при развитии опухолей, - говорит Ли, - Это может лечь в основу разработки новых диагностических методов, предназначенных для определения индивидуальной предрасположенности к определенным типам рака».
Источник: cbio.ru
Оригинальные статьи:
1. Xiao Zhen Zhou, Pengyu Huang, Rong Shi, Tae Ho Lee, Gina Lu, Zhihong Zhang, Roderick Bronson, Kun Ping Lu. The telomerase inhibitor PinX1 is a major haploinsufficient tumor suppressor essential for chromosome stability in mice. Journal of Clinical Investigation, 2011.
2. F. Brad Johnson. PinX1 the tail on the chromosome. Journal of Clinical Investigation, 2011.
